A farmakogenetika hatása az imatinib plazmaszintjére és válaszreakciójára

Bevezetés:

A krónikus mieloid leukémia (CML) mieloproliferatív betegség, amelynek előfordulási gyakorisága 1-2 eset/100 000 felnőtt. Felnőtteknél az újonnan diagnosztizált leukémiás esetek körülbelül 15%-át teszi ki.

Az imatinib, a tirozin-kináz gátló (TKI) 21. század elején történt bevezetése áttörésnek számít a CML kezelésében. A betegek túlnyomó többségében az imatinib-kezelés citogenetikai, sőt molekuláris válaszokat indukál nagyon alacsony vagy nem kimutatható BCR-ABL1 transzkriptumszinttel. Ezek a betegek továbbra is mentesek a blastos krízisig való progressziótól. Az imatinib azonban nem gyógyítja meg a betegséget, mert nem képes kiirtani a leukémiás őssejteket, ami ezért potenciális rezervoárként szolgál a visszaeséshez.

Hatékonysága és kedvező farmakokinetikai profilja ellenére az imatinib plazmakoncentrációiban nagy az egyének közötti variabilitás, ami a kezelés sikertelenségéhez és a betegség progressziójához vezethet.

Az imatinib felszívódásával, eloszlásával, metabolizmusával és kiválasztásával kapcsolatos gének polimorfizmusai befolyásolhatják a biológiai hozzáférhetőséget, és ennek következtében a gyógyszerre adott választ.

A tanulmány célja:

A tanulmány célja, hogy megvizsgálja a genetikai polimorfizmusok lehetséges hatását bizonyos metabolizáló enzimekben [CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 és rs 10509681)] és membrán transzporterekben [ABCB1 2677 G>T/A (8) és SLC22A1 1222 A > G (rs 628031)] az imatinib plazmaszintjére és molekuláris válaszára (MMR) CML-ben szenvedő betegeknél.

Ezeket a polimorfizmusokat az imatinib farmakokinetikájával kapcsolatos relevanciájuk és a kaukázusiaknál előforduló gyakoriságuk alapján választottuk ki.

A tanulmány célja az is, hogy a CML-betegek számára személyre szabott kezelési lehetőséget biztosítson, ezáltal valószínűleg javítja a választ és csökkenti a mellékhatásokat.

Betegek és módszerek:

Betegek:

A vizsgálatba olyan betegeket vonnak be, akiknek dokumentált hematológiai, citogenetikai és molekuláris diagnózisa krónikus fázisú CML-ben szenved, és akik legalább 12 hónapig folyamatos, napi 400 mg-os orális imatinib-kezelésben részesülnek a Dél-Egyiptom Rákkutató Intézet (SECI) Orvosi Onkológiai Osztályán. Assiut. Egyiptom.

A kizárási kritériumok a következők: az imatinib-terápia 12 hónapnál rövidebb időtartama, a kezelésnek való rossz megfelelőség és a génmutáció(k) azonosítása a BCR-ABL1 kináz doménjében.

A betegeket 2 csoportra osztják az imatinibre adott molekuláris válaszuk alapján, az alábbiak szerint:

I. csoport: MMR-es CML-betegek II. csoport: MMR-nélküli CML-betegek Mindkét csoportban a betegeket összehasonlítjuk az imatinib plazmaszintje és a kiválasztott genetikai polimorfizmusok tekintetében.

Mód:

Vérvétel:

Három vérmintát (mindegyikenként 3 ml-t) EDTA-t tartalmazó csövekbe veszünk vénapunkcióval az imatinib plazmaszintjének mérésére, a BCR-ABL1 transzkripció szintjének mérésére és a genotipizálásra.

Az imatinib mélyponti szintjének mérése:

A vérmintát az előző adagtól számított 24 óra elteltével (mélypont) és a gyógyszer rendszeres használata után legalább 5 napig veszik az egyensúlyi állapot elérése érdekében. A gyűjtést követő 1 órán belül a vérmintákat 3000 fordulat/perc sebességgel centrifugálják 10 percig szobahőmérsékleten, és -20 °C-on tárolják az elemzésig.

Az imatinib plazmaszintjét nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával mérjük ultraibolya detektálással (HPLC-UV) Barratt és munkatársai által leírt módszer szerint.

A BCR-ABL1 transzkripció szintjének mérése:

A teljes RNS-t a perifériás vér leukocitáiból vonják ki a rendelkezésre álló RNS extrakciós készletek segítségével. A BCR-ABL1 transzkripció szintjét valós idejű polimeráz láncreakció (PCR) analízissel határozzák meg, hogy értékeljék az imatinibre adott molekuláris választ 12 hónapos imatinib-kezelés után.

Genotipizálás:

A DNS-t a rendelkezésre álló DNS extrakciós készletekkel extraháljuk a leukocitákból, és -80 °C-on tárolják a genotipizálásig.

A genotipizálást a CYP3A5 * 3 (rs 776746), a CYP2C8 * 3 (rs 11572080 és rs 10509681), az ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582) és az SLC22A1 1222 A2 > G3rs által elvégzi a P8CR1.