Efecto de la farmacogenética sobre el nivel plasmático y la respuesta de imatinib
Investigación del posible papel del polimorfismo genético en ciertas enzimas metabolizadoras y transportadores de membrana tanto en el nivel plasmático como en la respuesta molecular de imatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica
El imatinib, el inhibidor de la tirosina quinasa, se usa para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica Filadelfia positiva. A pesar de su eficacia y perfil farmacocinético favorable, existe una gran variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas de imatinib, lo que puede provocar el fracaso del tratamiento y la progresión de la enfermedad. Los polimorfismos en genes relacionados con la absorción, distribución, metabolismo y excreción de imatinib pueden afectar la biodisponibilidad y, en consecuencia, la respuesta al fármaco.
El estudio tiene como objetivo investigar el posible efecto de polimorfismos genéticos en ciertas enzimas metabolizadoras [CYP3A5*3 (rs776746), CYP2C8*3 (rs11572080 y rs10509681)] y transportadores de membrana [ABCB1 2677G>T/A (rs2032582) y SLC22A1 1222A > G (rs628031)] por PCR a nivel plasmático (por HPLC-UV) y respuesta molecular (MMR) de imatinib en pacientes con LMC.
El estudio también tiene como objetivo proporcionar a los pacientes con leucemia mieloide crónica una opción de tratamiento personalizado, lo que probablemente mejore la respuesta y reduzca los efectos secundarios.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Introducción:
La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad mieloproliferativa con una incidencia de uno a dos casos por cada 100.000 adultos. Representa aproximadamente el 15% de los casos de leucemia recién diagnosticados en adultos.
La introducción de imatinib, el inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), a principios del siglo XXI se considera un gran avance en el tratamiento de la LMC. En la gran mayoría de los pacientes, el tratamiento con imatinib induce respuestas citogenéticas e incluso moleculares con niveles de transcripción de BCR-ABL1 muy bajos o indetectables. Estos pacientes permanecen libres de progresión a crisis blástica. Sin embargo, el imatinib no cura la enfermedad porque no puede erradicar las células madre leucémicas, lo que proporciona un reservorio potencial para la recaída.
A pesar de su eficacia y perfil farmacocinético favorable, existe una gran variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas de imatinib, lo que puede provocar el fracaso del tratamiento y la progresión de la enfermedad.
Los polimorfismos en genes relacionados con la absorción, distribución, metabolismo y excreción de imatinib pueden afectar la biodisponibilidad y, en consecuencia, la respuesta al fármaco.
Objetivo del estudio:
El estudio tiene como objetivo investigar el posible efecto de polimorfismos genéticos en ciertas enzimas metabolizadoras [CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 y rs 10509681)] y transportadores de membrana [ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582) y SLC22A1 1222 A > G (rs 628031)] sobre el nivel plasmático y la respuesta molecular (MMR) de imatinib en pacientes con LMC.
Estos polimorfismos se seleccionaron en función de su relevancia para la farmacocinética de imatinib y de su frecuencia en caucásicos.
El estudio también tiene como objetivo proporcionar a los pacientes con leucemia mieloide crónica una opción de tratamiento personalizado, lo que probablemente mejore la respuesta y reduzca los efectos secundarios.
Pacientes y métodos:
Pacientes:
El estudio incluirá pacientes con diagnóstico hematológico, citogenético y molecular documentado de LMC en fase crónica, que estén en tratamiento continuo con una dosis oral de 400 mg de imatinib por día durante al menos 12 meses en el Departamento de Oncología Médica, Instituto del Cáncer del Sur de Egipto (SECI), Asiut. Egipto.
Los criterios de exclusión son: duración del tratamiento con imatinib inferior a 12 meses, cumplimiento deficiente del tratamiento e identificación de mutaciones genéticas en el dominio quinasa de BCR-ABL1.
Los pacientes se dividirán en 2 grupos según su respuesta molecular a imatinib de la siguiente manera:
Grupo I: pacientes con LMC con MMR Grupo II: pacientes con LMC sin MMR Los pacientes de ambos grupos se compararán en cuanto al nivel plasmático de imatinib y los polimorfismos genéticos seleccionados.
Métodos:
Muestra de sangre:
Se recolectarán tres muestras de sangre (3 ml para cada una) en tubos que contienen EDTA mediante venopunción para medir el nivel plasmático de imatinib, medir el nivel de transcripción de BCR-ABL1 y genotipificar.
Medición del nivel mínimo de imatinib:
Las muestras de sangre se recolectarán después de 24 horas de la dosis anterior (mínimo) y después de al menos 5 días de uso regular del medicamento para garantizar que se alcance el estado estacionario. En el plazo de 1 hora desde la recogida, las muestras de sangre se centrifugarán a 3000 rpm durante 10 minutos a temperatura ambiente y se almacenarán a -20 °C hasta su análisis.
El nivel plasmático de imatinib se medirá mediante cromatografía líquida de alta resolución con detección ultravioleta (HPLC-UV) de acuerdo con el método descrito por Barratt et al.
Medición del nivel de transcripción BCR-ABL1:
El ARN total se extraerá de los leucocitos de sangre periférica mediante los kits de extracción de ARN disponibles. El nivel de transcripción de BCR-ABL1 se cuantificará mediante el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real para evaluar la respuesta molecular a imatinib después de 12 meses de tratamiento con imatinib.
Genotipado:
El ADN se extraerá de los leucocitos mediante los kits de extracción de ADN disponibles y se almacenará a -80 °C hasta el genotipado.
El genotipado se realizará para CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 y rs 10509681), ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582) y SLC22A1 1222 A > G (rs 628031) por PCR
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Assiut, Egipto
- South Egypt Cancer Institute
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico hematológico, citogenético y molecular documentado de LMC Filadelfia positiva
- Tratamiento con imatinib durante al menos 12 meses
Criterio de exclusión:
- Escaso cumplimiento del tratamiento.
- identificación de mutaciones genéticas en el dominio quinasa de BCR-ABL1.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Pacientes con leucemia mieloide crónica y MMR
SNP CYP3A5*3, CYP2C8*3, ABCG2 421 C>A y SLC22A1 1222A>G a nivel plasmático mediante HPLC-UV y respuesta molecular de imatinib mediante PCR
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PCR
HPLC-UV
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Pacientes con leucemia mieloide crónica sin triple vírica
SNP CYP3A5*3, CYP2C8*3, ABCG2 421 C>A y SLC22A1 1222A>G a nivel plasmático mediante HPLC-UV y respuesta molecular de imatinib mediante PCR
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PCR
HPLC-UV
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Mayor respuesta molecular a imatinib
Periodo de tiempo: 12 meses desde el inicio de la droga
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Una respuesta molecular importante (MMR) a la terapia con imatinib se define como un nivel de ARN de BCR-ABL1 ≤ 0,1 % en la escala internacional (una escala de medición estandarizada de consenso destinada a permitir la comparación directa de los niveles de ARN de BCR-ABL1 en cualquier laboratorio que adopte su uso) .
La escala internacional se diseñó específicamente para que, por definición, el 100 % sea la mediana del nivel inicial previo al tratamiento de ARN de BCR-ABL1 en la LMC en fase crónica temprana y una reducción de 1000 veces desde el inicio se define como 0,1 % (MMR) (Press,
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12 meses desde el inicio de la droga
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Safwat Mangoura, Pharmacology department, Faculty of Medicine, Assiut University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- Imatinib Pharmacogenetics
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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