Effekt av farmakogenetik på imatinib plasmanivå och respons

Introduktion:

Kronisk myeloisk leukemi (KML) är en myeloproliferativ sjukdom med en incidens på ett till två fall per 100 000 vuxna. Det står för cirka 15 % av nydiagnostiserade fall av leukemi hos vuxna.

Introduktionen av imatinib, tyrosinkinashämmaren (TKI), i början av 2000-talet anses vara ett genombrott i behandlingen av KML. Hos de allra flesta patienter inducerar behandling med imatinib cytogenetiska och till och med molekylära svar med mycket låga eller odetekterbara BCR-ABL1-transkriptnivåer. Dessa patienter förblir fria från progression till sprängkris. Imatinib botar dock inte sjukdomen eftersom det inte kan utrota de leukemiska stamcellerna, vilket därför ger en potentiell reservoar för återfall.

Trots dess effekt och gynnsamma farmakokinetiska profil finns det en stor interindividuell variation i plasmakoncentrationer av imatinib, vilket kan leda till behandlingssvikt och sjukdomsprogression.

Polymorfismer i gener relaterade till absorption, distribution, metabolism och utsöndring av imatinib kan påverka biotillgängligheten och följaktligen svaret på läkemedlet.

Syfte med studien:

Studien syftar till att undersöka den möjliga effekten av genetiska polymorfismer i vissa metaboliserande enzymer [CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 och rs 10509681)] och membrantransportörer [ABCB1 2677 Gs2/A325T>2677 Gs2 och SLC22A1 1222 A > G (rs 628031)] om plasmanivån och molekylärt svar (MMR) av imatinib hos patienter med KML.

Dessa polymorfismer valdes ut utifrån deras relevans för imatinibs farmakokinetik och på deras frekvens hos kaukasier.

Studien syftar också till att ge KML-patienter ett personligt behandlingsalternativ, och därigenom troligen förbättra svaret och minska biverkningarna.

Patienter och metoder:

Patienter:

Studien kommer att inkludera patienter med dokumenterad hematologisk, cytogenetisk och molekylär diagnos av KML i kronisk fas, som är på kontinuerlig behandling med 400 mg oral dos av imatinib per dag i minst 12 månader vid Medical Oncology Department, South Egypt Cancer Institute (SECI), Assiut. Egypten.

Uteslutningskriterier är: varaktighet av imatinibbehandling mindre än 12 månader, dålig följsamhet till behandling och identifiering av genmutation(er) i kinasdomänen av BCR-ABL1.

Patienterna kommer att delas in i 2 grupper enligt deras molekylära svar på imatinib enligt följande:

Grupp I: KML-patienter med MMR Grupp II: KML-patienter utan MMR Patienter i båda grupperna kommer att jämföras med avseende på plasmanivån av imatinib och de utvalda genetiska polymorfismerna.

Metoder:

Blodprovstagning:

Tre blodprover (3 ml för varje) kommer att samlas in i EDTA-innehållande rör genom venpunktion för mätning av imatinib-plasmanivå, mätning av BCR-ABL1-transkriptionsnivå och för genotypning.

Mätning av Imatinib dalnivå:

Blodprover kommer att tas efter 24 timmar från föregående dos (dalgång) och efter minst 5 dagars regelbunden användning av läkemedlet för att säkerställa att steady state uppnås. Inom 1 timme efter insamling kommer blodproverna att centrifugeras vid 3 000 rpm i 10 minuter vid rumstemperatur och kommer att förvaras vid -20°C fram till analys.

Plasmanivån av imatinib kommer att mätas med högpresterande vätskekromatografi med ultraviolett detektion (HPLC-UV) enligt den metod som beskrivs av Barratt et al.

Mätning av BCR-ABL1-transkriptionsnivå:

Totalt RNA kommer att extraheras från perifera blodleukocyter med tillgängliga RNA-extraktionssatser. BCR-ABL1-transkriptionsnivån kommer att kvantifieras genom att använda realtidsanalys av polymeraskedjereaktion (PCR) för att bedöma det molekylära svaret på imatinib efter 12 månaders behandling med imatinib.

Genotypning:

DNA:t kommer att extraheras från leukocyter med tillgängliga DNA-extraktionssatser och kommer att lagras vid -80°C fram till genotypning.

Genotypning kommer att utföras för CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 och rs 10509681), ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582) och SLC22A1 the G022A1 the PCrs > 81