Effect van farmacogenetica op het plasmaniveau en de respons van imatinib

Invoering:

Chronische myeloïde leukemie (CML) is een myeloproliferatieve ziekte met een incidentie van één tot twee gevallen per 100.000 volwassenen. Het is goed voor ongeveer 15% van de nieuw gediagnosticeerde gevallen van leukemie bij volwassenen.

De introductie van imatinib, de tyrosinekinaseremmer (TKI), in het begin van de 21e eeuw wordt beschouwd als een doorbraak in de behandeling van CML. Bij de overgrote meerderheid van de patiënten induceert behandeling met imatinib cytogenetische en zelfs moleculaire reacties met zeer lage of niet-detecteerbare BCR-ABL1-transcriptniveaus. Deze patiënten blijven vrij van progressie naar blastaire crisis. Imatinib geneest de ziekte echter niet omdat het niet in staat is de leukemische stamcellen uit te roeien, wat daarom een ​​potentieel reservoir voor terugval vormt.

Ondanks de werkzaamheid en het gunstige farmacokinetische profiel is er een grote interindividuele variabiliteit in plasmaconcentraties van imatinib, wat kan leiden tot falen van de behandeling en ziekteprogressie.

Polymorfismen in genen gerelateerd aan absorptie, distributie, metabolisme en excretie van imatinib kunnen de biologische beschikbaarheid en bijgevolg de respons op het geneesmiddel beïnvloeden.

Doel van de studie:

De studie heeft tot doel het mogelijke effect van genetische polymorfismen in bepaalde metaboliserende enzymen [CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 en rs 10509681)] en membraantransporters [ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582) te onderzoeken. en SLC22A1 1222 A > G (rs 628031)] over het plasmaniveau en de moleculaire respons (MMR) van imatinib bij patiënten met CML.

Deze polymorfismen werden geselecteerd op basis van hun relevantie voor de farmacokinetiek van imatinib en hun frequentie bij blanken.

De studie heeft ook tot doel CML-patiënten een gepersonaliseerde behandelingsoptie te bieden, waardoor de respons waarschijnlijk verbetert en de bijwerkingen worden verminderd.

Patienten en methodes:

Patiënten:

De studie zal patiënten omvatten met gedocumenteerde hematologische, cytogenetische en moleculaire diagnose van CML in de chronische fase, die een continue behandeling ondergaan met 400 mg orale dosis imatinib per dag gedurende ten minste 12 maanden bij Medical Oncology Department, South Egypt Cancer Institute (SECI), Assioet. Egypte.

Uitsluitingscriteria zijn: duur van de behandeling met imatinib minder dan 12 maanden, slechte therapietrouw en identificatie van genmutatie(s) in het kinasedomein van BCR-ABL1.

De patiënten zullen als volgt in 2 groepen worden verdeeld op basis van hun moleculaire respons op imatinib:

Groep I: CML-patiënten met MMR Groep II: CML-patiënten zonder MMR Patiënten in beide groepen zullen worden vergeleken wat betreft de plasmaspiegel van imatinib en de geselecteerde genetische polymorfismen.

methoden:

Bloedafname:

Drie bloedmonsters (3 ml voor elk) zullen worden verzameld in EDTA-bevattende buisjes door middel van venapunctie voor meting van imatinib-plasmaspiegel, meting van BCR-ABL1-transcriptieniveau en voor genotypering.

Meting van imatinib-dalspiegel:

Bloedmonsters worden genomen 24 uur na de vorige dosis (dal) en na minstens 5 dagen regelmatig gebruik van het geneesmiddel om ervoor te zorgen dat de evenwichtstoestand wordt bereikt. Binnen 1 uur na afname worden de bloedmonsters gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur bij 3.000 tpm gecentrifugeerd en tot analyse bij -20°C bewaard.

Het plasmaniveau van imatinib zal worden gemeten door middel van hogedrukvloeistofchromatografie met ultravioletdetectie (HPLC-UV) volgens de methode beschreven door Barratt et al.

Meting van BCR-ABL1-transcriptieniveau:

Totaal RNA zal worden geëxtraheerd uit perifere bloedleukocyten door middel van de beschikbare RNA-extractiekits. Het BCR-ABL1-transcriptieniveau zal worden gekwantificeerd door gebruik te maken van real-time polymerasekettingreactie (PCR)-analyse om de moleculaire respons op imatinib te beoordelen na 12 maanden behandeling met imatinib.

genotypering:

Het DNA zal worden geëxtraheerd uit leukocyten met behulp van de beschikbare DNA-extractiekits en zal worden bewaard bij -80°C tot genotypering.

Genotypering zal worden uitgevoerd voor CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 en rs 10509681), ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582) en SLC22A1 1222 A > G (rs 628031) door de PCR