Effet de la pharmacogénétique sur la concentration plasmatique et la réponse de l'imatinib

Introduction:

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie myéloproliférative avec une incidence d'un à deux cas pour 100 000 adultes. Elle représente environ 15 % des nouveaux cas de leucémie diagnostiqués chez l'adulte.

L'introduction de l'imatinib, l'inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI), au début du 21e siècle est considérée comme une percée dans le traitement de la LMC. Chez la grande majorité des patients, le traitement par imatinib induit des réponses cytogénétiques voire moléculaires avec des taux de transcrit BCR-ABL1 très faibles voire indétectables. Ces patients restent exempts de progression vers la crise blastique. Cependant, l'imatinib ne guérit pas la maladie car il est incapable d'éradiquer les cellules souches leucémiques, qui constituent donc un réservoir potentiel de rechute.

Malgré son efficacité et son profil pharmacocinétique favorable, il existe une grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques d'imatinib, ce qui peut entraîner un échec thérapeutique et une progression de la maladie.

Les polymorphismes dans les gènes liés à l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion de l'imatinib peuvent affecter la biodisponibilité et par conséquent la réponse au médicament.

Le but de l'étude:

L'étude vise à étudier l'effet possible des polymorphismes génétiques dans certaines enzymes métabolisantes [CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 et rs 10509681)] et transporteurs membranaires [ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582) et SLC22A1 1222 A > G (rs 628031)] sur le niveau plasmatique et la réponse moléculaire (RMM) de l'imatinib chez les patients atteints de LMC.

Ces polymorphismes ont été sélectionnés en fonction de leur pertinence pour la pharmacocinétique de l'imatinib et de leur fréquence chez les Caucasiens.

L'étude vise également à fournir aux patients atteints de LMC une option de traitement personnalisée, améliorant ainsi probablement la réponse et réduisant les effets secondaires.

Patients et méthodes:

Les patients:

L'étude inclura des patients présentant un diagnostic hématologique, cytogénétique et moléculaire documenté de la LMC en phase chronique, qui suivent un traitement continu avec une dose orale de 400 mg d'imatinib par jour pendant au moins 12 mois au service d'oncologie médicale de l'Institut du cancer du sud de l'Égypte (SECI), Assiout. Egypte.

Les critères d'exclusion sont : la durée du traitement par l'imatinib inférieure à 12 mois, une mauvaise observance du traitement et l'identification de mutation(s) génique(s) dans le domaine kinase de BCR-ABL1.

Les patients seront divisés en 2 groupes selon leur réponse moléculaire à l'imatinib comme suit :

Groupe I : patients atteints de LMC avec ROR Groupe II : patients atteints de LMC sans ROR Les patients des deux groupes seront comparés en ce qui concerne le taux plasmatique d'imatinib et les polymorphismes génétiques sélectionnés.

Méthodes :

Prise de sang :

Trois échantillons de sang (3 ml chacun) seront prélevés dans des tubes contenant de l'EDTA par ponction veineuse pour la mesure du taux plasmatique d'imatinib, la mesure du niveau de transcription BCR-ABL1 et le génotypage.

Mesure du niveau résiduel d'imatinib :

Des échantillons de sang seront prélevés 24 heures après la dose précédente (creux) et après au moins 5 jours d'utilisation régulière du médicament pour s'assurer que l'état d'équilibre est atteint. Dans l'heure qui suit le prélèvement, les échantillons de sang seront centrifugés à 3 000 tr/min pendant 10 minutes à température ambiante et seront conservés à -20°C jusqu'à l'analyse.

Le taux plasmatique d'imatinib sera mesuré par chromatographie liquide haute performance avec détection ultraviolette (HPLC-UV) selon la méthode décrite par Barratt et al.

Mesure du niveau de transcription BCR-ABL1 :

L'ARN total sera extrait des leucocytes du sang périphérique par les kits d'extraction d'ARN disponibles. Le niveau de transcription BCR-ABL1 sera quantifié en utilisant une analyse par réaction en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel pour évaluer la réponse moléculaire à l'imatinib après 12 mois de traitement par l'imatinib.

Génotypage :

L'ADN sera extrait des leucocytes par les kits d'extraction d'ADN disponibles et sera stocké à -80°C jusqu'au génotypage.

Le génotypage sera effectué pour CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 et rs 10509681), ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582) et SLC22A1 1222 A > G (rs 628031) par la PCR