匹莫齐特在肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 患者中的临床试验 (Pimozide2)
匹莫齐特在肌萎缩性侧索硬化症患者中的 II 期随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验
这项研究将研究匹莫齐特是否有助于减缓肌萎缩侧索硬化症的进展。
来自加拿大多个 ALS 中心的 100 名 ALS 患者已表示同意，他们将被随机分配到 2 组中的一组。 第一组每天将接受高达 2 毫克匹莫齐特的剂量，第二组将接受安慰剂（乳糖片）。 受试者将被随机分配（如通过掷硬币）接受每天 2 毫克匹莫齐特或安慰剂药片。 接受匹莫齐特或安慰剂的机会为五十分。
参与者将接受长达 22 周的研究药物治疗，并接受长达 26 周的研究。 在研究的治疗阶段期间有 8 次诊所访问和 1 次电话访问。 第二阶段是观察阶段，可选，从治疗阶段结束后最多可进行 5 年的随访。
研究概览
详细说明
肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 或 Lou Gehrig 病是一种神经肌肉疾病，会导致正常肌肉功能和张力迅速下降，导致行动不便、进食、饮水、呼吸、睡眠和交流困难。 该疾病是进行性的，目前尚无治愈方法。 大多数被诊断患有 ALS 的人会在 3 到 5 年内死去。 力如太®（利鲁唑）已被批准用于减缓肌萎缩侧索硬化的进展，但效果甚微，平均生存期仅增加几个月。 Radicava® 或 Radacut® (edaravone) 最近已在加拿大、美国、日本和韩国获得批准。
ALS 患者的肌肉功能障碍是由神经衰竭和肌肉与神经之间的沟通障碍引起的。 这些通信发生的区域称为神经肌肉接头。 最近的一些研究侧重于使用不同的药物来增强神经肌肉接头处的交流，从而达到改善肌肉功能的目的。 这种方法未经证实，但可能有助于减缓疾病的进展。
Pimozide 是一种药物，已被证明可以增强鱼和小鼠神经肌肉接头处的交流。 这项研究将研究匹莫齐特是否有助于减缓肌萎缩侧索硬化的进展。
这项研究有两个部分。
治疗阶段：在本研究的第一部分，来自加拿大多个 ALS 中心的 100 名 ALS 患者已表示同意，他们将被随机分配到 2 组中的一组。 第一组每天将接受高达 2 毫克匹莫齐特的剂量，第二组将接受安慰剂（乳糖片）。 受试者将被随机分配（如通过掷硬币）接受每天 2 毫克匹莫齐特或安慰剂药片。 接受匹莫齐特或安慰剂的机会为五十分。
每片匹莫齐特含 2 毫克匹莫齐特。 用于本研究的匹配安慰剂药片看起来与匹莫齐特药片完全一样。 安慰剂用于临床试验，以确定研究中观察到的结果是由于所测试的药物所致，还是出于其他原因。
受试者和他们的医生都不知道患者属于哪一组。 但是，如果出现紧急情况，有关治疗组的信息将与他们的医生共享，以确保适当的医疗护理。 参与者将每天接受一次治疗，持续约 22 周。 从屏幕访问到最后一次电话沟通的研究总时间约为 26 周。
观察阶段：本研究的第二部分是可选的。 每个受试者都可以决定是只参与本研究的第一部分，还是参与研究的两个部分，或者根本不参与。 在本研究的第二部分，加拿大神经肌肉疾病登记处 (CNDR) 将使用修订后的 ALS 功能评定量表 (ALSFRS-R) 收集有关 ALS 总体进展的数据，并使用在呼吸测试期间收集的肺活量数据收集呼吸数据。 这些信息将从每次例行临床预约后的受试者医疗记录中收集。 从研究的第一部分结束后最多 5 年内，将在每次例行门诊就诊时收集数据。 除了常规的 ALS 诊所访问之外，这部分研究不会有额外的访问。
在这部分研究中收集的信息将用于比较 ALS 的进展，临床试验完成后，两种治疗类型（安慰剂或每天 2 毫克）。 通过分析这些信息，进行这项研究的研究人员希望确定匹莫齐特是否有助于减缓 ALS 的进展。 要参与这部分研究，必须提供加入 CNDR 的同意书。 尚未提供 CNDR 同意书并希望参与这部分研究的受试者将获得一份 CNDR 同意书，以在本同意书之外进行审查和签署。 已经参加 CNDR 的受试者只需签署主要研究同意书。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Alberta
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Calgary、Alberta、加拿大、T3M 1M4
- 招聘中
- Dr. Lawrence Korngut -South Health Campus
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Edmonton、Alberta、加拿大、T6G2G3
- 招聘中
- Dr. Wendy Johnston - University of Alberta
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接触：
- Kelsey Tymkow
- 电话号码：780-492-7690
- 邮箱：tymkow@ualberta.ca
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New Brunswick
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Fredericton、New Brunswick、加拿大、E3B 0C7
- 招聘中
- Dr. Colleen O'Connell - Stan Cassidy Centre for Rehabilitation
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接触：
- Susan McCully, MN
- 电话号码：506-447-4095
- 邮箱：susan.mccully@horizonnb.ca
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Ontario
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Hamilton、Ontario、加拿大、L8N 3Z5
- 招聘中
- Dr. John Turnbull McMaster University/Hamilton Health Services
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接触：
- Daniela Trapsa
- 电话号码：76365 905-521-2100
- 邮箱：trapsd@mcmaster.ca
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London、Ontario、加拿大、N6A5A5
- 招聘中
- Dr. Christen Shoesmith - London Health Sciences Centre
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接触：
- Christine Piechowicz, BA
- 电话号码：34858 519-685-8500
- 邮箱：christine.piechowicz@lhsc.on.ca
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Ottawa、Ontario、加拿大、K1Y4E9
- 招聘中
- Dr. Ariel Breiner -Ottawa Hospital Research Institute
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接触：
- Sergio Guber, MSc
- 电话号码：19627 613-798-5555
- 邮箱：sguber@ohri.ca
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Toronto、Ontario、加拿大、M4N 3M5
- 招聘中
- Dr. Lorne Zinman Sunnybrook Research Institute
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接触：
- Liane Phung, BSc
- 电话号码：87561 416-480-6100
- 邮箱：liane.phung@sri.utoronto.ca
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接触：
- Shirley Pham, BA
- 电话号码：416-480-6860
- 邮箱：shirley.pham@sunnybrook.ca
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Quebec
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Greenfield Park、Quebec、加拿大、J4V 2J2
- 招聘中
- Dr. Sandrine Larue - Reserche Sepmus Inc.
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接触：
- Kim Desilets, B.Sc.
- 电话号码：247 450-672-1931
- 邮箱：larue@neurorivesud.ca
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Montréal、Quebec、加拿大、H2L4M1
- 招聘中
- Dr. Genevieve Matte
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接触：
- Micheline Gravel
- 电话号码：13616 514-890-8000
- 邮箱：micheline.gravel.chum@ssss.gouv.qc.ca
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接触：
- Stefanie Houle
- 电话号码：27208 514-890-8000
- 邮箱：stefanie.houle.chum@ssss.gouv.qc.ca
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 根据 ALS 的 El-Escorial 诊断标准（见附录 2），将患者分类为临床明确、临床可能、临床可能（实验室支持）或临床可能的 ALS。
- 能够理解并愿意签署知情同意书（ICF）。
- 年龄 18 岁或以上。
- ALS 出现肌肉无力或语言障碍的症状不超过 48 个月前屏幕访问。 不应考虑肌纤维束缚。
- 慢肺活量 (SVC) 大于或等于屏幕上性别、年龄和身高预测值的 50%。
- 有能力在研究开始时吞下整个药片/胶囊。
- 受试者的临床实验室结果在正常范围内，或者如果超出正常范围，则由研究者在筛选访视时确定为不具有临床意义。
- 如果受试者正在服用利鲁唑，则剂量必须在随机访视前稳定 30 天。 研究期间不能启动利鲁唑。
- 如果受试者正在接受依达拉奉治疗，则在随机访视前剂量必须稳定至少 1 个输注治疗周期。
排除标准：
- 喉痉挛、肌张力障碍或静坐不能病史。
- 诊断为正在进行的有症状的不宁腿综合症或正在接受不宁腿综合症的当前治疗。 如果对象的症状类似于或可能是不宁腿综合症，则应进行进一步调查以确认或排除不宁腿综合症的诊断。
- 任何中度或重度创伤性脑损伤史，定义为在头部受伤后任何时间点格拉斯哥昏迷量表评分低于 13/15，且无镇静剂或其他意识水平下降的原因。
- 抗精神病药物恶性综合征史。
- 对抗精神病药物过敏或严重不良反应的历史。
- 低钠血症史 < 130 mmol/L
- 筛选访视时天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) 值 > 正常上限 3.0 倍的受试者。
- 当前使用肝素或华法林。
- 可能影响匹莫齐特代谢的肝和/或肾功能损害史
- 当前怀孕史，或哺乳期妇女，或计划怀孕的妇女。 有生育能力的女性受试者（未进行子宫切除术或连续12个月未绝经的性成熟女性），必须在研究期间采取有效的避孕措施，并愿意并能够继续避孕直至随访电话停止研究药物后访问。 根据研究者的判断，禁欲可以被认为是一种可接受的避孕方法。
- 目前使用抗精神病药
- 存在中枢神经系统抑制、昏迷状态、肝脏疾病、肾功能不全和血液恶液质
- 帕金森综合症的存在
- 现场调查员确定存在重度抑郁症。
- 筛查时有临床显着心电图异常史，包括 QTc>500ms。
- 先天性长 QT 综合征病史或有该综合征家族史以及有心律失常或尖端扭转型室性心动过速病史的患者。
- 存在获得性长 QT 间期，和/或同时使用已知可延长 QT 间期的药物（TCA、阿片类药物，如 methodone、喹诺酮类抗生素（环丙沙星）、抗疟药（奎宁）、Detrol、唑类抗真菌药，1A、III 和 1C 类抗心律失常药和大环内酯类抗生素。
- 存在有临床意义的心动过缓（心率 < 50 次/分钟）
- 存在低钾血症或低镁血症。
- 同时使用 CYP 3A4 抑制药物，如唑类抗真菌药、抗病毒蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和奈法唑酮。
- 也禁止同时使用 CYP 2D6 抑制药物，如奎尼丁。
- 同时使用血清素再摄取抑制剂，例如舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和依他普仑。 *
- 在给药前 30 天以内服用当前或已知未来研究中的任何化合物作为 ALS 的潜在疗法（包括 Withania），或在任何时间接触干细胞疗法治疗 ALS 的历史。
目前由于肌萎缩侧索硬化以外的疾病导致的神经功能障碍：
- 未排除 ALS 以外的神经肌肉无力原因的受试者。
- 被诊断患有其他神经退行性疾病（例如帕金森病、额颞叶痴呆、阿尔茨海默病等）的受试者
- 任何时候在基线访问之前使用无创通气（BiPAP 或 CPAP）。
- 现场调查员确定的认知障碍，受试者提供知情同意的能力不得受损，并且必须能够理解研究过程并遵守研究程序。
- 锥体外系症状评定量表 (ESRS) 帕金森综合征 2 项得分为 2 分或 1 项得分 > 3 分；或至少 1 项肌张力障碍评分 >3 或 2 项评分 2；或 迟发性运动障碍至少 1 项得分 >3 或 2 项得分 2。 如果由于良性特发性、夸大性或生理性震颤，则不要考虑任何区域的震颤分数大于 3。
同时使用 SSRIs 和三环类抗抑郁药（例如 阿米替林、阿莫沙林、地昔帕明、多虑平、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林、曲米帕明）- 和托特罗定（Detrol）CYP2D6 抑制剂。
- 三环类抗抑郁药、抗疟药和 5-羟色胺再摄取抑制剂（即舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟西汀、维拉佐酮和艾司西酞普兰）等禁用药物可能会在签署同意书后的筛选访视中断奶至完全停用（没有研究程序，包括调整在提供知情同意之前可能会进行药物治疗）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组匹莫齐特 2 毫克（当前）或 4 毫克/天（研究开始）
匹莫齐特将以每天一次 2 mg 的剂量开始。
然后将在 22 周的目标时间内给予最大剂量。
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Pimozide 2mg 片剂将每天服用一次。
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安慰剂比较：第 2 组安慰剂
安慰剂药片将以相同方式用于第 1 组受试者
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相同匹配的安慰剂乳糖片
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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ALS 功能评定量表修订版 (ALSFRS-R) 的变化
大体时间：从基线（第 2 周）开始，在第 4、8、12、16、20 周、第 24 周最终研究访视和第 26 周随访电话中的每次访视时发生变化。还将进行研究药物戒断访视或如果适用，进行依达拉奉启动访视。
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肌萎缩性侧索硬化症功能评定量表 - 修订版 (ALSFRS-R) 由 12 项问卷组成，询问某些日常活动的功能。
与研究人员一起大约需要 5-10 分钟。
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从基线（第 2 周）开始，在第 4、8、12、16、20 周、第 24 周最终研究访视和第 26 周随访电话中的每次访视时发生变化。还将进行研究药物戒断访视或如果适用，进行依达拉奉启动访视。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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慢肺活量 (SVC) 的变化
大体时间：在第 8 周、第 16 周和第 24 周最终研究访视的每次访视时从屏幕上切换。还将进行研究药物戒断访视或如果适用，进行依达拉奉启动访视。
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SVC 是在缓慢/稳定的机动过程中深吸气后可以呼出的最大空气量。
在测试期间，鼻夹将放在鼻子上。
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在第 8 周、第 16 周和第 24 周最终研究访视的每次访视时从屏幕上切换。还将进行研究药物戒断访视或如果适用，进行依达拉奉启动访视。
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重复神经刺激 (DRRNS) 递减反应的变化
大体时间：在第 24 周最终研究访视时相对于基线（第 2 周）的变化。还将进行研究药物戒断访视或如果适用，进行依达拉奉启动访视。
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重复性神经刺激是每秒对运动神经重复数次的电刺激。
这将涉及测试每个拇指。
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在第 24 周最终研究访视时相对于基线（第 2 周）的变化。还将进行研究药物戒断访视或如果适用，进行依达拉奉启动访视。
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运动功率的变化 - MRC（医学研究委员会）总分
大体时间：在第 8 周、第 16 周和第 24 周最终研究访视时从屏幕上切换。还将进行研究药物戒断访视或如果适用，进行依达拉奉启动访视。
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肌肉力量的评估
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在第 8 周、第 16 周和第 24 周最终研究访视时从屏幕上切换。还将进行研究药物戒断访视或如果适用，进行依达拉奉启动访视。
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每次访问都会输入不良事件通用术语标准的变化 (CTCAE) 以进行不良反应概况分析
大体时间：从基线（第 2 周）、第 4、8、12、16、20 周、第 24 周最终研究访视和第 26 周随访电话中的每一周发生变化。还将进行研究药物戒断访视或如果适用，进行依达拉奉启动访视。
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将评估不良事件。
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从基线（第 2 周）、第 4、8、12、16、20 周、第 24 周最终研究访视和第 26 周随访电话中的每一周发生变化。还将进行研究药物戒断访视或如果适用，进行依达拉奉启动访视。
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ALS 特定 QOL 的变化 - 修订版
大体时间：与基线（第 2 周）相比的变化，在第 24 周最终研究访视时。还将进行研究药物戒断访视或如果适用，进行依达拉奉启动访视。
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肌萎缩性侧索硬化症特定生活质量 - 修订版 (ALSSQOL-R) 问卷包含 50 个关于生活质量的项目。
大约需要 15 分钟才能完成
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与基线（第 2 周）相比的变化，在第 24 周最终研究访视时。还将进行研究药物戒断访视或如果适用，进行依达拉奉启动访视。
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抽筋频率和严重程度的变化
大体时间：从基线（第 2 周）、第 4、8、12、16、20 周和第 24 周最终研究访视开始的变化。还将进行研究药物戒断访视或依达拉奉启动访视（如果适用）
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由 2 个问题组成，询问对象在过去 24 小时内是否有过抽筋，抽筋有多严重。
需要 1 或 2 分钟才能完成。
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从基线（第 2 周）、第 4、8、12、16、20 周和第 24 周最终研究访视开始的变化。还将进行研究药物戒断访视或依达拉奉启动访视（如果适用）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Lawrence Korngut, M.D.、University of Calgary and Alberta Health Services
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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- Pimozide2_ALS-002
计划个人参与者数据 (IPD)
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研究美国 FDA 监管的药品
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