基于机制的药物治疗神经性疼痛的“修复功能障碍”概念 (0381-16)

前言 过去半个世纪以来，神经性疼痛的治疗一直是众多研究项目的目标，但总体结果令人失望。 这些糟糕的成就与对疼痛机制的理解以及为解决这些问题而开发的大量分子的实质性进步形成鲜明对比。 药理学领域的神经性疼痛专家需要更好地识别可能对治疗有反应的患者。

该项目的基本论断是，疼痛患者的疼痛调制模式向促伤害感受模式改变，并且作为这种促伤害感受基础的特定单一或多种疼痛调制功能障碍应该通过可以逆转的治疗线作为目标调制回到 eu 伤害性。

该修正案的目的是证明可以通过根据“修复功能障碍”概念对药物治疗进行个体化选择来优化疼痛性糖尿病性神经病变的疼痛治疗效果。 方法 研究设计 这是一项纵向双盲非交叉平行研究。 将有三个药物治疗组，每个治疗组一个：SNRI 度洛西汀、Ca++ 通道阻滞剂普瑞巴林和非活性安慰剂。 所有治疗都将给予痛苦的糖尿病神经病变患者。 所有患者将接受三个实验室会议。 将在开始前（第一节）和治疗结束时（第三节）进行统一评估。 这种对疼痛调节的心理物理评估、包括静息态脑电图记录以及接触热诱发电位 (CHEP) 和运动皮层兴奋性评估的生理评估，以及与疼痛相关的心理问卷的心理评估。 此外，第一节还将包括用于评估神经病变特征和症状严重程度的临床检查。

在初始会话 I 一个月后，所有患者将接受实验室会话以评估他们对实验性安慰剂操作的反应（会话 II），包括填写与预测安慰剂效应相关的提问者。

在会话 I 和 II 之间，患者将填写电子日记以评估他们的临床疼痛强度。

一组年龄匹配的健康受试者将接受心理物理疼痛调制方案以及脑电图记录，所有这些都在一个疗程中进行。 这些数据将为本研究提供参考数据。

患者 将招募三百名痛苦的糖尿病性神经病患者。 纳入标准：年龄在 18-80 岁之间，男女皆宜，未怀孕或哺乳，没有神经病变以外的显着慢性疼痛综合征，没有主要的神经或精神疾病，如痴呆、精神病等。 排除标准：阻碍他们在各种测试中表现的沟通和语言困难。

将招募一百名健康受试者。 纳入标准：年龄在 18-80 岁之间，男女皆宜，未怀孕或未母乳喂养，没有明显的慢性疼痛综合征，没有严重的神经或精神疾病，如痴呆、精神病等。 排除标准：阻碍他们在各种测试中表现的沟通和语言困难。

神经病变和基线疼痛的评估 临床评估将基于临床访谈和检查，数据将使用多伦多量表收集。 将通过智能手机应用程序每周记录对四个星期的疼痛评估，或通过对患者的后续电话/打印的日记进行记录。 将对受影响最严重的脚进行定量感觉测试（热感觉阈值评估）和/或 EMG 评估，以评估神经病变的严重程度。 QST-wise 我们将遵循 DFNS 的以下项目：感觉和疼痛阈值。 使用热感官分析仪（TSA，梅多克，以色列）设备的 3x3cm 接触珀耳帖探头进行测试。 基准温度将设置为 32oC；刺激变化率为 1 oC/秒，用于评估感觉和痛阈。 热痛和冷痛的阈值将根据 3 个响应的平均值使用极限法进行测量。 将使用 von Frey 细丝（Bioseb，法国）以升序重复几次来评估机械感觉和痛阈。 将进行五个阈值确定，每个阈值具有一系列上升和下降的刺激强度。 最终阈值是这五个系列的超阈值和亚阈值刺激强度的几何平均值。 使用标准刷子的动态机械异常性疼痛。 振动检测阈值 (VDT)。 该测试使用放置在脚趾和膝盖骨上的标准化音叉 (64 Hz) 进行。 振动检测阈值由三个系列的下降刺激强度确定，该刺激强度从通过振动移动的三角形的“游荡”尖端确定，并使用参与者刚刚停止感知振动时的值的算术平均值指示在音叉上（在 x/8)。 压痛阈值 (PPT)。 使用压力痛觉计（接触面积 1 cm2），在 3 系列缓慢增加的刺激强度（0.5 kg/s，对应于 50 kPa/s）中测量压力诱发疼痛的阈值。 然后将阈值确定为 3 个系列的算术平均值（以 kPa 为单位）。

心理物理疼痛调节方案 CPM 反应将通过两个测试刺激进行评估：(i) 接触热，一个 10" 接触热刺激（30x30 毫米热电极，TSA-2001，Medoc，Israel）以单独预定的时间传递到左前臂在 0-100 NPS 上引起 60 的疼痛强度的温度。 (ii) 机械刺激，压力海藻计装置、Algomed、Medoc Israel 的三种应用），每次 1 英寸，刺激间间隔 (ISI) 为 5 英寸（以防止叠加）。 条件刺激将另一只手浸入8-10oC的水容器中的冷水中。 或者，可以将测试和条件刺激应用于上背部或/和下背部。 此外，我们可以使用接触热刺激或冰袋代替冷水。 在短暂熟悉各种刺激后，将对每个测试刺激进行管理，并测量反应。 休息 10 分钟，然后给予条件刺激，在此期间将重复三个测试刺激。 条件测试刺激结果与独立结果之间的差异将被视为 CPM 效应。 请参阅 https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA 了解我们的详细协议。

将使用两个测试在左前臂上测量 TS 反应：(i) 机械刺激；使用 180gr (# 6.45) von Frey 灯丝。 NPS 将在单次应用后获得，并在 10 次重复刺激系列中的最后一次应用后获得，刺激间隔为 1"。 (ii) 电刺激，一系列单一的，然后是 10 次电刺激，强度为 Pain50 和 ISI 为 1”，使用 NFR (iii) 50/100 强直热刺激所述的刺激参数对于 30" 以及刺激的收视率。 每种刺激的最后一个分数和第一个分数之间的差异将被视为 TS 分数。 此外，用 45oC、47oC 和 49oC 各 10" 的强直刺激对超阈值疼痛的强度估计，以及对手浸入反应的疼痛评分将作为疼痛敏感性的静态疼痛参数。

脑电图协议 静息态脑电图和接触热诱发电位 (CHEP) 将使用 64 通道 ActiChamp 脑电图系统（Brain Products GmbH，慕尼黑，德国）记录。 数据将保存在硬盘上以供离线分析。

将针对以下所有“测试刺激”记录 CHEP。 这些将是相位刺激（PATHWAY 系统，以色列梅多克），传送到前臂，以 70oC/秒的速度上升并立即恢复适应，在预定温度下达到峰值强度会引起疼痛 60。 对于 CPM 的神经生理学评估，将有两个刺激块；每个由 30 个刺激组成，分为两列 15 个刺激，间隔 5'，ISI 为 8-12"。 在每次刺激后，将在记录 CHEP 的同时获得疼痛等级。 第一个块将作为独立的；第二个将与另一只手同时浸入 8-10oC 的冷水中作为“调节刺激”。 或者，滋补接触加热或冰袋应用将起到调理刺激的作用。 CPM 效应将是 CHEP 的电流密度图之间的差异，以响应在调节刺激之前和期间给出的测试刺激。脑电图分析：sLORETA（免费学术软件，网址为：http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm）将追求脑发生器的源定位，以根据诱发的接触热和电痛计算统计非参数图旨在确定与 CPM 相关的最活跃的皮质区域的潜力。 根据感兴趣区域 (ROI) 在疼痛抑制和促进调节过程中的假定作用确定感兴趣区域 (ROI) 后，S-LORETA 将根据单个电极计算每个患者 ROI 或具有最大活动的体素的平均电流密度值坐标。

脑电图频率分析。 每个 3 分钟的静息状态记录部分将被分成 1 秒的片段。 被眼球运动、肌肉活动或其他伪影污染的片段将从进一步分析中移除。 其余部分将使用小波变换进行时频分析，即将信号分解为不同的小波模板，每个小波模板代表组合的时频表示，每个小波模板根据其与原始信号的匹配分配一个系数。 我们将使用系数（随时间取平均值）来计算以下每个频段的频率成分功率和峰值频率：delta (2-4Hz)、theta (4-8Hz)、alpha 1 (8-10Hz)、alpha 2 (10-12Hz)、beta (13-25Hz) 和 gamma (>30Hz)。 不同头皮位置的信号系数可用于计算相位同步和不同脑区之间活动的连贯性，反映相关脑区之间的功能连通性。

治疗 患者将服用 2 片/天的 (i) 度洛西汀 60mg 或 (ii) 普瑞巴林 150mg x 2/天或 (iii) 安慰剂，持续 8 周。 在前 7 天，度洛西汀的剂量为 30 毫克/天，以降低副作用并提高依从性。 相应地，普瑞巴林的初始 7 天剂量为 75 毫克 x 2。对于度洛西汀，早上的剂量将是假药。 研究护士将为患者提供有关出现的任何副作用或问题的信息，并将相关数据传达给 PI。 所有人员和患者将对给定的治疗不知情（双盲设计）。 进行即时和长期跟进的人员将不知道治疗前评估的结果是什么。

安慰剂操纵会议 在会议 II 期间，我们将对安慰剂反应性进行如下评估。 首先，患者将暴露于在优势前臂上给予的适度有害的个性化热刺激（持续时间长达 1 分钟）。 在局部涂抹中性护手霜（如凡士林）后，将作为一种非常强大的镇痛霜提前呈现给参与者，休息 15 分钟，之后受试者将被告知该霜将在接下来的 30 天内有效-40 分钟，在此期间将对疼痛感知进行重复评估。 首先，将给予较低强度的热刺激（调节程序）。 然后，再休息 10 分钟，将提供两个最初选择的温度刺激，并评估痛觉。 安慰剂反应将计算为热痛应用后与预处理之间的疼痛减轻。 参与者还评估了他们对之前疼痛的期望，以及每次热刺激后实际感知到的疼痛。

在本次会议期间，所有患者还将接受如下心理评估：焦虑、与疼痛相关的灾难化和睡眠质量将通过为我们正在进行的 Horizo​​n 2020 研究开发的心理评估集的相关提问者进行评估。 此外，所有参与者都将填写多维爱荷华建议性量表 (MISS) 提问者，以评估个人建议性。

除了心理评估外，患者还将使用 Trail-Making 测试 A 和 B 部分以及数字符号提交测试对认知灵活性和工作记忆进行认知/注意力评估。

临床疼痛水平的后续纵向评估将在治疗的 8 周内每两周报告一次，通过将下载到参与患者设备的智能手机应用程序，或通过对患者的后续电话/打印的日记进行报告。 此外 - 在基线执行的完整评估实验室协议将在治疗期结束时重复。