Koncept „Opravit dysfunkci“ pro farmakologickou léčbu neuropatické bolesti pomocí léků (0381-16)

Úvod Léčba neuropatické bolesti byla v posledním půlstoletí cílem mnoha výzkumných projektů s celkově neuspokojivými výsledky. Tyto špatné výsledky jsou v kontrastu s podstatným pokrokem v chápání mechanismů bolesti a četných molekul vyvinutých k jejich řešení. Potřeba lépe identifikovat pacienty, kteří pravděpodobně reagují na léčbu, pochází od odborníků na neuropatickou bolest s ohledem na farmakologickou doménu.

Základním tvrzením tohoto projektu je, že profil modulace bolesti je u pacientů s bolestí změněn směrem k pronociceptivnímu režimu a že specifické jednotlivé nebo vícenásobné dysfunkce modulace bolesti, které jsou základem této pronociceptivity, by měly být cíleny terapeutickými liniemi, které mohou zvrátit modulace zpět směrem k eu-nociceptivitě.

Cílem tohoto pozměňovacího návrhu je prokázat, že účinnost léčby bolesti u bolestivé diabetické neuropatie může být optimalizována individualizací výběru farmakologické léčby podle konceptu „opravit dysfunkci“ Metody Návrh studie Toto je podélná dvojitě slepá nekřížená studie s paralelními skupinami. Budou existovat tři ramena farmakologické léčby, jedna pro každou léčbu: SNRI duloxetin, blokátor Ca++ kanálů pregabalin a neaktivní placebo. Veškerá léčba bude poskytnuta pacientům s bolestivou diabetickou neuropatií. Všichni pacienti podstoupí tři laboratorní sezení. Jednotné hodnocení bude provedeno před zahájením (relace I) a na konci léčby (relace III). Toto psychofyzické posouzení modulace bolesti, fyziologické posouzení, které bude zahrnovat záznam EEG v klidovém stavu spolu s potenciály evokovanými kontaktem (CHEP) a posouzením motorické kortexové excitability, a psychologickým posouzením pomocí psychologických dotazníků souvisejících s bolestí. Kromě toho bude relace I zahrnovat také klinické vyšetření pro posouzení charakteristik neuropatie a závažnosti symptomů.

Po jednom měsíci po úvodní relaci I podstoupí všichni pacienti laboratorní relaci za účelem posouzení jejich schopnosti reagovat na experimentální manipulaci s placebem (relace II), včetně vyplnění dotazníků spojených s predikcí účinku placeba.

Mezi sezeními I a II si pacienti vyplní elektronický deník, aby zhodnotili intenzitu své klinické bolesti.

Skupina zdravých jedinců stejného věku podstoupí psychofyzický protokol modulace bolesti spolu se záznamem EEG, vše provedené v jednom sezení. Tato data budou sloužit jako referenční data pro tuto studii.

Pacienti Bude přijato 300 pacientů s bolestivou diabetickou neuropatií. Kritéria zařazení: věk 18-80 let, obě pohlaví, netěhotné nebo kojící, bez závažných chronických bolestivých syndromů jiných než neuropatie, bez závažných neurologických nebo psychiatrických poruch, jako je demence, psychóza a podobně. Kritéria vyloučení: komunikační a jazykové obtíže, které brání jejich výkonu v různých testech.

Bude přijato sto zdravých subjektů. Kritéria zařazení: věk 18-80 let, obě pohlaví, netěhotné nebo kojící, bez závažných chronických bolestivých syndromů, bez závažných neurologických nebo psychiatrických poruch, jako je demence, psychóza a podobně. Kritéria vyloučení: komunikační a jazykové obtíže, které brání jejich výkonu v různých testech.

Hodnocení neuropatie a výchozí bolesti Klinické hodnocení bude založeno na klinickém rozhovoru a vyšetření, data budou sbírána pomocí Torontské škály. Hodnocení bolesti po dobu čtyř týdnů bude zaznamenáváno prostřednictvím aplikace pro chytré telefony na týdenní bázi, nebo následnými telefonáty pacientům/tištěným deníkem. Kvantitativní senzorické testování (hodnocení teplotních senzorických prahů) a/nebo EMG hodnocení bude provedeno na nejvíce postižené noze, aby se vyhodnotila závažnost neuropatie. Pokud jde o QST, budeme se řídit DFNS pro následující položky: Senzorické prahy a prahy bolesti. testováno s 3x3cm kontaktní Peltierovou sondou zařízení Thermal Sensory Analyzer (TSA, Medoc, Izrael). Základní teplota bude nastavena na 32oC; s rychlostí změny stimulu 1 oC/s pro hodnocení senzorického prahu a prahu bolesti. Prahové hodnoty pro bolest z tepla a chladu budou měřeny pomocí metody limitů na základě průměru 3 odpovědí. Mechanický senzorický a práh bolesti bude hodnocen pomocí von Freyových vláken (Bioseb, Francie) aplikovaných ve vzestupném pořadí v několika opakováních. Bude provedeno pět stanovení prahových hodnot, každé se sérií vzestupných a sestupných intenzit stimulu. Konečný práh je geometrický průměr těchto pěti sérií nadprahových a podprahových intenzit stimulů. Dynamická mechanická alodynie pomocí standardního kartáče. Prahová hodnota detekce vibrací (VDT). Tento test se provádí pomocí standardizované ladičky (64 Hz), která se umístí na prsty a čéšku. Prahová hodnota detekce vibrací je určena třemi sériemi klesajících intenzit stimulů, které se určí z "bloudivé" špičky trojúhelníku pohybovaného pomocí vibrací a indikují se na ladičce pomocí aritmetického průměru hodnot, kdy účastník právě přestal vnímat vibrace ( v x/8). Tlakový práh bolesti (PPT). Pomocí tlakového algometru (kontaktní plocha 1 cm2) se měří práh bolesti vyvolané tlakem nad nožním svalem ve 3 sériích pomalu rostoucích intenzit stimulu (0,5 kg/s, což odpovídá 50 kPa/s). Prahová hodnota se pak určí jako aritmetický průměr řady 3 (v kPa).

Protokoly modulace psychofyzické bolesti CPM odezva bude hodnocena dvěma testovacími stimuly: (i) kontaktním teplem, 10" kontaktním tepelným stimulem (30x30 mm termoda, TSA-2001, Medoc, Izrael) aplikovaným na levé předloktí v individuálně předem určeném teplota, která vyvolala intenzitu bolesti 60 při 0-100 NPS. (ii) mechanické stimuly, tři aplikace tlakového algometru, Algomed, Medoc Israel), každý o velikosti 1" podaný s intervalem mezi stimuly (ISI) 5" (aby se zabránilo sumaci). Kondicionérem bude ponoření druhé ruky do studené vody o teplotě 8-10oC. Alternativně mohou být testovací a kondiční stimuly aplikovány na horní a/nebo dolní část zad. Navíc místo studené vody můžeme použít kontaktní tepelné podněty nebo ledový balíček. Po krátkém seznámení s různými stimuly bude podán každý testovací stimul a změřena odezva. Udělá se 10' přestávka a poté se podá kondiční stimul, během kterého se zopakují tři testovací stimuly. Rozdíl mezi výsledkem podmíněného testovacího stimulu a samostatným výsledkem bude považován za efekt CPM. Náš podrobný protokol najdete na https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA.

Odezva TS bude měřena na levém předloktí pomocí dvou testů: (i) mechanické podněty; aplikace 180g (# 6,45) von Freyova vlákna. NPS se získá po jedné aplikaci a po poslední aplikaci v sérii 10 opakovaných stimulů s 1" intervalem mezi stimuly. (ii) elektrické stimuly, série jednoho a poté 10 elektrických stimulů budou podány s intenzitou bolesti50 a ISI 1", s použitím stimulačních parametrů, jak je popsáno pro NFR (iii) tonický tepelný stimul 50/100 pro 30" s hodnocením podél podnětu. Rozdíl mezi posledním a prvním skóre pro každý typ stimulu bude považován za skóre TS. Jako statické parametry bolesti citlivosti na bolest navíc poslouží odhad velikosti nadprahové bolesti s tonickými stimuly 45 °C, 47 °C a 49 °C, každý 10" a skóre bolesti v reakci na ponoření ruky.

EEG protokol EEG v klidovém stavu a potenciály vyvolané kontaktním teplem (CHEPs) budou zaznamenávány 64 kanálovým systémem ActiChamp EEG (Brain Products GmbH, Mnichov, Německo). Data budou uložena na pevný disk pro offline analýzu.

CHEP budou zaznamenány pro všechny následující „testovací podněty“. Půjde o fázové stimuly (systém PATHWAY, Medoc, Izrael), dodávané do předloktí, stoupající rychlostí 70 oC/s s okamžitým návratem k adaptaci, s maximální intenzitou při předem stanovené teplotě vyvolávající bolest60. Pro neurofyziologické hodnocení CPM budou dva bloky stimulů; každý se skládá z 30 podnětů, rozdělených do dvou sledů po 15 podnětech oddělených 5', ISI je 8-12". Hodnocení bolesti bude získáno souběžně se záznamem CHEP po každém stimulu. První blok bude dán jako samostatný; druhý bude podán souběžně s ponořením druhé ruky do studené vody o teplotě 8-10oC jako „kondiční stimul“. Alternativně poslouží jako stimulační stimul tonické kontaktní teplo nebo aplikace ledového balíčku. Účinek CPM bude rozdílem mezi aktuálními mapami hustoty CHEP v reakci na testovací stimuly podané před a během kondicionačních stimulů. EEG analýza: Lokalizaci zdroje mozkových generátorů bude sledovat sLORETA (volný akademický software na: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) k výpočtu statistických neparametrických map z vyvolaného kontaktního tepla a elektrické bolesti potenciály zaměřené na identifikaci nejaktivnějších kortikálních oblastí souvisejících s CPM. Po identifikaci oblastí zájmu (ROI) na základě jejich domnělé role při zpracování inhibice bolesti a facilitační modulaci S-LORETA vypočítá průměrnou hodnotu hustoty proudu pro ROI nebo voxel s maximální aktivitou pro každého pacienta na základě individuální elektrody souřadnice.

Frekvenční analýza EEG. Každý 3minutový úsek záznamu v klidovém stavu bude rozdělen na segmenty po 1 sekundě. Segmenty kontaminované pohyby očí, svalovou aktivitou nebo jinými artefakty budou z další analýzy odstraněny. Zbývající segmenty budou podrobeny časově frekvenční analýze pomocí vlnkové transformace, tj. rozkladu signálu na různé vlnkové šablony, každý představuje kombinovanou časově-frekvenční reprezentaci a každému je přiřazen koeficient podle jeho shody s původním signálem. Koeficienty (průměrované v čase) použijeme k výpočtu výkonu frekvenčního obsahu a špičkové frekvence pro každé z následujících frekvenčních pásem: delta (2-4Hz), theta (4-8Hz), alfa 1 (8-10Hz), alfa 2 (10-12Hz), beta (13-25Hz) a gama (>30Hz). Koeficienty signálu na různých místech pokožky hlavy mohou být použity k výpočtu synchronizace fáze a koherence aktivity mezi různými oblastmi mozku odrážející funkční konektivitu mezi souvisejícími oblastmi mozku.

Léčba Pacienti budou užívat 2 tablety/den buď (i) duloxetinu 60 mg nebo (ii) pregabalinu 150 mg x 2/den nebo (iii) placeba po dobu 8 týdnů. V prvních 7 dnech bude dávka duloxetinu 30 mg/den, aby se snížily nežádoucí účinky a zlepšila se kompliance. V souladu s tím bude počáteční 7denní dávka pregabalinu 75 mg x 2. U duloxetinu bude ranní dávkou falešná pilulka. Studijní sestra bude pacientům k dispozici ohledně jakýchkoli vedlejších účinků nebo problémů, které se objeví, a sdělí příslušné údaje PI. Veškerý personál i pacienti budou vůči dané léčbě zaslepeni (dvojitě slepé provedení). Osoba provádějící bezprostřední a dlouhodobé sledování nebude vědět, jaké byly výsledky hodnocení před léčbou.

Manipulace s placebem Během sezení II provedeme hodnocení reakce na placebo následovně. Nejprve bude pacient vystaven středně škodlivému individuálně přizpůsobenému tepelnému stimulu (do 1 minuty trvání) na dominantní předloktí. Po lokální aplikaci neutrálního krému na ruce (jako je vazelína), který bude účastníkům předem prezentován jako velmi silný analgetický krém, bude provedena 15minutová přestávka, po které bude subjektu sděleno, že krém bude aktivní dalších 30 -40 min, během kterých bude provedeno opakované hodnocení vnímání bolesti. Nejprve bude dána nižší intenzita tepelného podnětu (podmiňovací procedura). Poté s další 10minutovou přestávkou budou dodány dva stimuly původně zvolené teploty a bude hodnoceno vnímání bolesti. Odpověď na placebo bude vypočítána jako snížení bolesti mezi aplikací tepelné bolesti po vs. Účastníci také hodnotí své očekávání bolesti před a skutečně vnímanou bolest po každém tepelném stimulu.

Během tohoto sezení budou všichni pacienti také podrobeni následujícímu psychologickému vyšetření: Úzkost, katastrofa související s bolestí a kvalita spánku budou posouzeny prostřednictvím příslušných tazatelů sady psychologických vyšetření vyvinutých pro naši studii Horizont 2020. Kromě toho všichni účastníci vyplní dotazník Multidimenzionální Iowa Suggestibility Scale (MISS) pro posouzení individuální sugestibility.

Kromě psychologického hodnocení budou pacienti podrobeni kognitivnímu/pozornostnímu hodnocení kognitivní flexibility a pracovní paměti pomocí částí Trail-Making Test A a B a Test Submission Test Digit Symbol Submission Test.

Sledování Podélné hodnocení úrovně klinické bolesti bude hlášeno každé dva týdny po dobu 8 týdnů léčby prostřednictvím aplikace pro chytré telefony, která bude stažena do zařízení zúčastněných pacientů, nebo následnými telefonáty pacientům / tištěným deníkem. Kromě toho - úplný laboratorní protokol pro hodnocení provedený na začátku léčby bude opakován na konci období léčby.