'Fix the Dysfunction'-concept voor op mechanismen gebaseerde farmacologische behandeling van neuropathische pijn door middel van medicijnen (0381-16)

Inleiding Behandeling van neuropathische pijn is de afgelopen halve eeuw een doel geweest van talrijke onderzoeksprojecten, met over het algemeen teleurstellende resultaten. Deze slechte resultaten staan ​​in contrast met substantiële vorderingen in het begrip van pijnmechanismen en talloze moleculen die zijn ontwikkeld om ze aan te pakken. De noodzaak om patiënten die waarschijnlijk op de behandeling zullen reageren beter te identificeren, komt van de neuropathische pijnexperts met betrekking tot het farmacologische domein.

De fundamentele bewering van dit project is dat het pijnmodulatieprofiel bij pijnpatiënten verandert in de richting van een pro-nociceptieve modus, en dat de specifieke enkele of meervoudige disfuncties van pijnmodulatie die aan deze pro-nociceptiviteit ten grondslag liggen, het doelwit moeten zijn van therapeutische lijnen die kunnen omkeren. de modulatie terug naar eu-nociceptiviteit.

Het doel van dit amendement is om aan te tonen dat de doeltreffendheid van pijnbehandeling voor pijnlijke diabetische neuropathie kan worden geoptimaliseerd door de keuze van de farmacologische behandeling te individualiseren volgens het 'repareer de disfunctie'-concept. Methoden Onderzoeksopzet Dit is een longitudinaal dubbelblind, niet-gekruist onderzoek met parallelle groepen. Er zullen drie farmacologische behandelingsarmen zijn, één voor elke behandeling: SNRI's duloxetine, Ca++-kanalenblokker pregabaline en inactieve placebo. Alle behandelingen worden gegeven aan patiënten met pijnlijke diabetische neuropathie. Alle patiënten ondergaan drie laboratoriumsessies. Voor aanvang (Sessie I) en aan het einde van behandelingen (Sessie III) vindt een uniforme beoordeling plaats. Deze psychofysische beoordeling van hun pijnmodulatie, fysiologische beoordeling, waaronder EEG-registratie in rusttoestand, samen met contact-heat evoked potentials (CHEP's) en beoordeling van prikkelbaarheid van de motorische cortex, en psychologische beoordeling met pijngerelateerde psychologische vragenlijsten. Daarnaast zal Sessie I ook een klinisch onderzoek bevatten voor de beoordeling van de kenmerken van neuropathie en de ernst van de symptomen.

Een maand na de eerste sessie I ondergaan alle patiënten de laboratoriumsessie voor de beoordeling van hun reactievermogen op experimentele placebomanipulatie (sessie II), inclusief het invullen van vragenstellers die verband houden met de voorspelling van het placebo-effect.

Tussen sessie I en II vullen de patiënten een elektronisch dagboek in om hun klinische pijnintensiteit te evalueren.

Een groep gezonde proefpersonen van dezelfde leeftijd ondergaat een psychofysisch pijnmodulatieprotocol samen met de EEG-opname, alles uitgevoerd in één sessie. Deze gegevens dienen als referentiegegevens voor dit onderzoek.

Patiënten Er zullen driehonderd patiënten met pijnlijke diabetische neuropathie worden geworven. Inclusiecriteria: leeftijd van 18-80 jaar, beide geslachten, niet-zwanger of borstvoeding gevend, vrij van significante chronische pijnsyndromen anders dan neuropathie, vrij van ernstige neurologische of psychiatrische stoornissen zoals dementie, psychose en dergelijke. Uitsluitingscriteria: communicatie- en taalproblemen die hun prestaties in de verschillende tests belemmeren.

Honderd gezonde proefpersonen zullen worden aangeworven. Inclusiecriteria: leeftijd van 18-80 jaar, beide geslachten, niet-zwanger of borstvoeding gevend, vrij van significante chronische pijnsyndromen, vrij van ernstige neurologische of psychiatrische stoornissen zoals dementie, psychose en dergelijke. Uitsluitingscriteria: communicatie- en taalproblemen die hun prestaties in de verschillende tests belemmeren.

Beoordeling van neuropathie en basislijnpijn Klinische evaluatie zal gebaseerd zijn op een klinisch interview en onderzoek, gegevens zullen worden verzameld met behulp van de Toronto-schaal. Beoordeling van pijn gedurende vier weken zal wekelijks worden geregistreerd via een smartphone-applicatie, of door middel van follow-uptelefoontjes naar patiënten/gedrukt dagboek. Kwantitatieve sensorische tests (beoordeling van thermische sensorische drempels) en/of EMG-beoordeling zullen worden uitgevoerd op de meest aangedane voet om de ernst van de neuropathie te evalueren. QST-gewijs zullen we de DFNS volgen voor de volgende items: Sensorische en pijndrempels. getest met een Peltier-contactsonde van 3x3 cm van het apparaat Thermal Sensory Analyzer (TSA, Medoc, Israël). De basistemperatuur wordt ingesteld op 32oC; met stimulusveranderingssnelheid van 1 oC/sec voor de beoordeling van sensorische en pijndrempel. Drempels voor hitte- en koudepijn worden gemeten met behulp van de limietmethode, gebaseerd op het gemiddelde van 3 antwoorden. Mechanische sensorische en pijndrempel zullen worden beoordeeld met von Frey-filamenten (Bioseb, Frankrijk) die in oplopende volgorde worden aangebracht bij verschillende herhalingen. Er zullen vijf drempelbepalingen worden gedaan, elk met een reeks stijgende en dalende stimulusintensiteiten. De uiteindelijke drempel is het geometrische gemiddelde van deze vijf reeksen supra- en subthreshold-stimuli-intensiteiten. Dynamische mechanische allodynie met standaardborstel. Trillingsdetectiedrempel (VDT). Deze test wordt uitgevoerd met een gestandaardiseerde stemvork (64 Hz) die op de tenen en patella wordt geplaatst. De trillingsdetectiedrempel wordt bepaald door drie reeksen van dalende stimulusintensiteiten bepaald op basis van de "zwervende" punt van een driehoek die wordt bewogen door middel van de trilling en aangegeven op de stemvork met behulp van het rekenkundig gemiddelde van de waarden toen de deelnemer net stopte met het waarnemen van trillingen ( bij x/8). Drukpijndrempel (PPT). Met behulp van een drukalgometer (contactoppervlak 1 cm2) wordt de drempel voor drukgeïnduceerde pijn gemeten boven een voetspier in 3 reeksen langzaam toenemende stimulusintensiteiten (0,5 kg/s, overeenkomend met 50 kPa/s). De drempel wordt dan bepaald als het rekenkundig gemiddelde van de 3 reeksen (in kPa).

Protocollen voor psychofysische pijnmodulatie CPM-respons zal worden beoordeeld door middel van twee teststimuli: (i) contactwarmte, een 10" contactwarmtestimulus (30x30 mm thermode, TSA-2001, Medoc, Israël) afgeleverd aan de linker onderarm op de individueel vooraf bepaalde temperatuur die een pijnintensiteit van 60 opriep op een 0-100 NPS. (ii) mechanische stimuli, drie toepassingen van drukalgometerapparaat, Algomed, Medoc Israel), voor 1 "elk geleverd met het interstimulusinterval (ISI) van 5" (om sommatie te voorkomen). Conditioneringsprikkel is onderdompeling in koud water van de andere hand in een waterbak van 8-10oC. Als alternatief kunnen de test- en conditioneringsprikkels op de boven- en/of onderrug worden toegepast. Daarnaast kunnen we in plaats van koud water een contactwarmteprikkel of ijspakket gebruiken. Na een korte kennismaking met de verschillende prikkels, wordt elke testprikkel toegediend en de respons gemeten. Er wordt een pauze van 10 minuten genomen en vervolgens wordt de conditioneringsstimulus gegeven, waarbij de drie teststimuli worden herhaald. Het verschil tussen het resultaat van de geconditioneerde teststimulus en het stand-alone resultaat wordt beschouwd als het CPM-effect. Zie https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA voor ons gedetailleerde protocol.

TS-respons wordt gemeten op de linker onderarm met behulp van twee tests: (i) mechanische prikkels; toepassing van een 180gr (# 6.45) von Frey filament. NPS wordt verkregen na een enkele toepassing en na de laatste toepassing in de reeks van 10 repetitieve stimuli met een interstimulusinterval van 1 inch. (ii) elektrische prikkels, een reeks van een enkele en vervolgens van 10 elektrische prikkels zal worden gegeven met een intensiteit van Pain50 en ISI van 1", waarbij de stimulatieparameters worden gebruikt zoals beschreven voor NFR (iii) tonische warmtestimulus van 50/100 voor 30" met beoordelingen langs de stimulus. Het verschil tussen de laatste en de eerste score voor elk type stimulus wordt genomen als de TS-score. Bovendien zal een schatting van de grootte van bovendrempelige pijn met tonische stimuli van 45oC, 47oC en 49oC, elk 10" en pijnscores als reactie op onderdompeling van de hand dienen als de statische pijnparameters van pijngevoeligheid.

EEG-protocol Resting-state EEG en contact heat-evoked potentials (CHEP's) zullen worden opgenomen met 64 kanalen ActiChamp EEG-systeem (Brain Products GmbH, München, Duitsland). De gegevens worden op de harde schijf opgeslagen voor offline analyse.

CHEP's worden geregistreerd voor alle volgende 'teststimuli'. Dit zullen fasische stimuli zijn (PATHWAY-systeem, Medoc, Israël), afgegeven aan de onderarm, stijgend met 70oC/sec met onmiddellijke terugkeer naar aanpassing, met een piekintensiteit bij een vooraf bepaalde temperatuur die pijn oproept60. Voor de neurofysiologische beoordeling van CPM zijn er twee blokken met stimuli; elk bestaande uit 30 stimuli, verdeeld in twee treinen van 15 stimuli gescheiden door 5', ISI is 8-12". Pijnscores worden verkregen parallel aan de opname van CHEP's, na elke stimulus. Het eerste blok wordt los gegeven; de tweede wordt gegeven parallel aan onderdompeling van de andere hand in koud water van 8-10oC als 'conditioneringsprikkel'. Als alternatief zal een tonische contactwarmte- of ijspakkettoepassing een conditionerende stimulans zijn. Het CPM-effect zal het verschil zijn tussen de huidige dichtheidskaarten van de CHEP's als reactie op teststimuli die vóór en tijdens conditioneringsstimuli worden gegeven. EEG-analyse: Bronlokalisatie van hersengeneratoren zal worden nagestreefd door sLORETA (gratis academische software op: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) om statistische niet-parametrische kaarten te berekenen op basis van de opgewekte contactwarmte en elektrische pijn potentiëlen gericht op het identificeren van de meest actieve corticale gebieden die verband houden met de CPM. Na het identificeren van de interessegebieden (ROI's) op basis van hun vermeende rol bij pijnremmende en faciliterende modulatieverwerking, berekent S-LORETA de gemiddelde stroomdichtheidswaarde voor de ROI of de voxel met maximale activiteit voor elke patiënt, op basis van de individuele elektrode coördinaten.

EEG-frequentieanalyse. Elke opnamesectie van 3 minuten in rusttoestand wordt verdeeld in segmenten van 1 seconde. Segmenten die besmet zijn met oogbewegingen, spieractiviteit of andere artefacten worden uit verdere analyse verwijderd. De resterende segmenten zullen worden onderworpen aan tijdfrequentie-analyse met behulp van wavelet-transformatie, d.w.z. ontleding van het signaal in verschillende wavelet-sjablonen die elk een gecombineerde tijd-frequentierepresentatie vertegenwoordigen en elk een coëfficiënt toegewezen krijgen op basis van hun overeenkomst met het oorspronkelijke signaal. We zullen de coëfficiënten (gemiddeld over de tijd) gebruiken om het frequentie-inhoudvermogen en de piekfrequentie te berekenen voor elk van de volgende frequentiebanden: delta (2-4Hz), theta (4-8Hz), alpha 1 (8-10Hz), alpha 2 (10-12Hz), beta (13-25Hz) en gamma (>30Hz). De coëfficiënten van het signaal op verschillende hoofdhuidlocaties kunnen worden gebruikt om fasesynchronisatie en de samenhang van de activiteit tussen verschillende hersengebieden te berekenen, wat de functionele connectiviteit tussen gerelateerde hersengebieden weerspiegelt.

Behandelingen De patiënten nemen gedurende 8 weken 2 tabletten per dag van (i) duloxetine 60 mg of (ii) pregabaline 150 mg x 2/dag of (iii) placebo. In de eerste 7 dagen zal de dosis duloxetine 30 mg/dag zijn om bijwerkingen te verminderen en therapietrouw te verbeteren. In overeenstemming hiermee zal de eerste 7-daagse dosis pregabaline 75 mg x 2 zijn. Voor duloxetine zal de ochtenddosis een schijnpil zijn. Studieverpleegkundige zal beschikbaar zijn voor de patiënten met betrekking tot eventuele bijwerkingen of problemen die zich voordoen, en zal de relevante gegevens aan de PI doorgeven. Al het personeel en de patiënten zullen blind zijn voor de gegeven behandeling (dubbelblind ontwerp). De persoon die de onmiddellijke en de lange termijn follow-up uitvoert, weet niet wat de resultaten waren van de beoordelingen voorafgaand aan de behandeling.

Placebo-manipulatiesessie Tijdens sessie II zullen we als volgt een evaluatie van de placebo-reactiviteit uitvoeren. Eerst wordt de patiënt blootgesteld aan een matige, schadelijke, individueel op maat gemaakte warmtestimulus (duur van maximaal 1 minuut) op de dominante onderarm. Na plaatselijk aanbrengen van een neutrale handcrème (zoals vaseline), die vooraf aan de deelnemers wordt gepresenteerd als een zeer krachtige pijnstillende crème, wordt een pauze van 15 minuten ingelast, waarna de proefpersoon wordt verteld dat de crème de volgende 30 uur actief zal zijn. -40 min waarin herhaalde beoordeling van pijnperceptie zal worden uitgevoerd. Eerst zal een lagere intensiteit van de warmteprikkel worden gegeven (een conditioneringsprocedure). Daarna, met nog eens 10 minuten pauze, worden twee stimuli van de aanvankelijk gekozen temperatuur afgegeven en wordt de pijnperceptie beoordeeld. De placebo-respons zal worden berekend als een pijnvermindering tussen warmte-pijntoepassing na en pre-conditionering. De deelnemers beoordelen ook hun verwachting van de pijn vóór en de daadwerkelijk waargenomen pijn na elke warmteprikkel.

Tijdens deze sessie ondergaan alle patiënten ook de volgende psychologische beoordeling: Angst, pijngerelateerde catastroferen en slaapkwaliteit worden beoordeeld via de relevante vragenstellers van de reeks psychologische beoordelingen die is ontwikkeld voor onze lopende Horizon 2020-studie. Bovendien vullen alle deelnemers de Multidimensional Iowa Suggestibility Scale (MISS)-vragenlijst in voor de beoordeling van individuele suggestibiliteit.

Naast de psychologische evaluatie ondergaan de patiënten een cognitieve / aandachtsbeoordeling van cognitieve flexibiliteit en werkgeheugen met behulp van de onderdelen Trail-Making Test A en B, en de Digit Symbol Submission Test.

Follow-up Longitudinale beoordeling van het klinisch pijnniveau zal gedurende 8 weken van de behandeling om de twee weken worden gerapporteerd via een smartphone-applicatie die zal worden gedownload naar de apparaten van de deelnemende patiënt, of door follow-uptelefoontjes naar patiënten/gedrukt dagboek. Bovendien zal het volledige beoordelingslaboratoriumprotocol dat bij aanvang is uitgevoerd, worden herhaald aan het einde van de behandelingsperiode.