'Fix the Dysfunction'-konsept for mekanismebasert farmakologisk behandling av nevropatisk smerte med legemiddel (0381-16)

Innledning Behandling av nevropatisk smerte har vært et mål for en rekke forskningsprosjekter det siste halve århundret, med generelt skuffende resultater. Disse dårlige prestasjonene står i kontrast til betydelige fremskritt i forståelsen av smertemekanismer, og mange molekyler utviklet for å takle dem. Behovet for å bedre identifisere pasienter som sannsynligvis vil reagere på behandling kommer fra eksperter på nevropatisk smerte når det gjelder det farmakologiske domenet.

Den grunnleggende påstanden til dette prosjektet er at smertemodulasjonsprofilen er endret hos smertepasienter mot en pro-nociseptiv modus, og at de spesifikke enkelt- eller multiple dysfunksjonene ved smertemodulering som ligger til grunn for denne pro-nociceptiviteten bør målrettes mot terapeutiske linjer som kan reversere moduleringen tilbake mot eu-nociceptivitet.

Målet med denne endringen er å demonstrere at smertebehandlingseffektivitet for smertefull diabetisk nevropati kan optimaliseres ved å individualisere farmakologisk behandlingsvalg langs 'fix the dysfunction'-konsept Metoder Studiedesign Dette er en longitudinell dobbeltblind ikke-kryss-studie med parallelle grupper. Det vil være tre farmakologiske behandlingsarmer, en per hver behandling: SNRI duloksetin, Ca++-kanalblokker pregabalin og inaktiv placebo. Alle behandlinger vil bli gitt til pasienter med smertefull diabetisk nevropati. Alle pasienter vil gjennomgå tre laboratorieøkter. En enhetlig vurdering vil bli utført før oppstart (Session I), og ved slutten av behandlingene (Session III). Denne psykofysiske vurderingen av deres smertemodulering, fysiologisk vurdering som vil inkludere EEG-registrering i hviletilstand sammen med kontaktvarmefremkalte potensialer (CHEPs) og vurdering av motorisk cortex-eksitabilitet, og psykologisk vurdering med smerterelaterte psykologiske spørreskjemaer. I tillegg vil økt I også inkludere en klinisk undersøkelse for vurdering av nevropatikarakteristikker og symptomers alvorlighetsgrad.

Etter en måned etter den første sesjon I, vil alle pasientene gjennomgå laboratorieøkten for å vurdere deres respons på eksperimentell placebomanipulasjon (sesjon II), inkludert å fylle ut spørre som er knyttet til prediksjon av placeboeffekt.

Mellom sesjon I og II vil pasientene fylle ut en elektronisk dagbok for å evaluere deres kliniske smerteintensitet.

En gruppe med alderstilpassede friske forsøkspersoner vil gjennomgå en psykofysisk smertemodulasjonsprotokoll sammen med EEG-registreringen, alt utført i én økt. Disse dataene vil tjene som referansedata for denne studien.

Pasienter Tre hundre pasienter med smertefull diabetesnevropati vil bli rekruttert. Inklusjonskriterier: alder 18-80 år, begge kjønn, ikke-gravid eller ammende, fri for andre signifikante kroniske smertesyndromer enn nevropatien, fri for store nevrologiske eller psykiatriske lidelser som demens, psykose og lignende. Eksklusjonskriterier: kommunikasjons- og språkvansker som hindrer deres prestasjoner i de ulike testene.

Ett hundre friske forsøkspersoner vil bli rekruttert. Inklusjonskriterier: alder 18-80 år, begge kjønn, ikke-gravid eller ammende, fri for betydelige kroniske smertesyndromer, fri for store nevrologiske eller psykiatriske lidelser som demens, psykose og lignende. Eksklusjonskriterier: kommunikasjons- og språkvansker som hindrer deres prestasjoner i de ulike testene.

Vurdering av nevropati og baseline smerte Klinisk evaluering vil være basert på et klinisk intervju og undersøkelse, data vil bli samlet inn ved hjelp av Toronto-skalaen. Vurdering av smerte under fire uker vil bli registrert via en smarttelefonapplikasjon på ukentlig basis, eller ved oppfølging av telefonsamtaler til pasienter/utskrevet dagbok. Kvantitativ sensorisk testing (vurdering av termisk sensorisk terskel) og/eller EMG-vurdering vil bli utført på den mest berørte foten for å evaluere alvorlighetsgraden av nevropati. QST-messig vil vi følge DFNS for følgende elementer: Sensoriske og smerteterskler. testet med 3x3 cm kontakt Peltier-sonde til Thermal Sensory Analyzer (TSA, Medoc, Israel) enheten. Grunntemperaturen vil bli satt til 32oC; med stimulus endringshastighet på 1 oC/sek for vurdering av sensorisk og smerteterskel. Terskler for varme- og kuldesmerter vil bli målt ved bruk av grensemetode, basert på gjennomsnittet av 3 responser. Mekanisk sensorisk og smerteterskel vil bli vurdert med von Frey filamenter (Bioseb, Frankrike) påført i stigende rekkefølge ved flere repetisjoner. Fem terskelbestemmelser vil bli gjort, hver med en serie av stigende og synkende stimulusintensiteter. Den endelige terskelen er det geometriske gjennomsnittet av disse fem seriene med supra- og subterskelstimuliintensiteter. Dynamisk mekanisk allodyni med standard børste. Vibrasjonsdeteksjonsterskel (VDT). Denne testen utføres med en standardisert stemmegaffel (64 Hz) som plasseres på tærne og patella. Vibrasjonsdeteksjonsterskelen bestemmes av tre serier med synkende stimulusintensiteter bestemt fra den "vandrende" tuppen av en trekant som beveges ved hjelp av vibrasjonen og indikert på stemmegaffelen ved å bruke det aritmetiske gjennomsnittet av verdiene da deltakeren nettopp sluttet å oppfatte vibrasjon ( i x/8). Trykksmerteterskel (PPT). Ved hjelp av et trykkalgometer (kontaktareal 1 cm2) måles terskelen for trykkindusert smerte over en fotmuskel i 3 serier med sakte økende stimulusintensiteter (0,5 kg/s, tilsvarende 50 kPa/s). Terskelen bestemmes deretter som det aritmetiske gjennomsnittet av 3-serien (i kPa).

Psykofysiske smertemodulasjonsprotokoller CPM-respons vil bli vurdert av to teststimuli: (i) kontaktvarme, en 10" kontaktvarmestimulus (30x30 mm termode, TSA-2001, Medoc, Israel) levert til venstre underarm ved den individuelt forhåndsbestemte temperatur som fremkalte smerteintensitet på 60 på en 0-100 NPS. (ii) mekaniske stimuli, tre påføring av trykkalgometeranordning, Algomed, Medoc Israel), for 1" hver levert med interstimulusintervallet (ISI) på 5" (for å forhindre summering). Betingende stimulans vil være nedsenking av kaldt vann av den andre hånden i en vannbeholder på 8-10oC. Alternativt kan test- og kondisjonsstimuliene brukes på øvre og/eller nedre rygg. I tillegg kan vi i stedet for kaldt vann bruke varmestimuli eller ispakke. Etter kort kjennskap til de ulike stimuli, vil hver test-stimulus bli administrert og respons målt. En 10' pause vil bli tatt, og deretter vil kondisjoneringsstimulus bli gitt, hvor de tre teststimuliene vil bli gjentatt. Forskjellen mellom betinget teststimulusresultat og det frittstående resultatet vil bli tatt som CPM-effekten. Se https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA for vår detaljerte protokoll.

TS-respons vil bli målt på venstre underarm ved å bruke to tester: (i) mekaniske stimuli; påføring av et 180gr (# 6,45) von Frey filament. NPS vil bli oppnådd etter en enkelt applikasjon, og etter den siste applikasjonen i serien med 10 repeterende stimuli med et 1" interstimulusintervall. (ii) elektriske stimuli, en serie med en enkelt og deretter på 10 elektriske stimuli vil bli gitt med intensiteten Pain50 og ISI på 1", ved bruk av stimuleringsparametrene som beskrevet for NFR (iii) tonic varmestimulus på 50/100 for 30" med vurderinger langs stimulansen. Forskjellen mellom siste og første poengsum for hver type stimulus vil bli tatt som TS-poengsum. I tillegg vil størrelsesestimat av overterskelsmerte med toniske stimuli på 45oC, 47oC og 49oC, 10" hver, og smertescore som svar på håndnedsenkning tjene som de statiske smerteparametrene for smertefølsomhet.

EEG-protokoll EEG i hviletilstand og kontaktvarmefremkalte potensialer (CHEPs) vil bli registrert med 64 kanalers ActiChamp EEG-system (Brain Products GmbH, München, Tyskland). Dataene vil bli lagret på harddisken for offline analyse.

CHEPs vil bli registrert for alle følgende "teststimuli". Disse vil være fasiske stimuli (PATHWAY-system, Medoc, Israel), levert til underarmen, som stiger med 70oC/sek med umiddelbar tilbakevending til tilpasning, med toppintensitet ved forhåndsbestemt temperatur som fremkaller smerte60. For den nevrofysiologiske vurderingen av CPM vil det være to blokker med stimuli; hver bestående av 30 stimuli, delt inn i to tog med 15 stimuli atskilt med 5', ISI er 8-12". Smertevurderinger vil bli oppnådd parallelt med registreringen av CHEPs, etter hver stimulus. Den første blokken vil bli gitt som en frittstående; den andre vil bli gitt parallelt med nedsenking av den andre hånden i kaldt vann på 8-10oC som "kondisjoneringsstimulus". Alternativt vil en tonic-kontaktvarme- eller ispakkeapplikasjon tjene en kondisjoneringsstimulus. CPM-effekten vil være forskjellen mellom gjeldende tetthetskart for CHEP-ene som svar på teststimuli gitt før og under kondisjoneringsstimuli. EEG-analyse: Kildelokalisering av hjernegeneratorer vil bli forfulgt av sLORETA (gratis akademisk programvare på: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) for å beregne statistiske ikke-parametriske kart fra kontaktvarmen og elektrisk smerte fremkalt potensialer rettet mot å identifisere de mest aktive kortikale områdene relatert til CPM. Etter å ha identifisert regionene av interesse (ROI-er) basert på deres antatte rolle i smertehemmende og fasiliterende modulasjonsbehandling, vil S-LORETA beregne den gjennomsnittlige strømtetthetsverdien for ROI eller voxel med maksimal aktivitet for hver pasient, basert på den individuelle elektroden koordinater.

EEG frekvensanalyse. Hver 3-minutters opptaksseksjon i hviletilstand vil bli delt inn i segmenter på 1 sekund. Segmenter som er forurenset med øyebevegelser, muskelaktivitet eller andre artefakter vil bli fjernet fra videre analyse. De resterende segmentene vil bli gjenstand for tidsfrekvensanalyse ved bruk av wavelet-transformasjon, dvs. dekomponering av signalet til forskjellige wavelet-maler som hver representerer en kombinert tids-frekvensrepresentasjon og hver tilordnet en koeffisient i henhold til dets samsvar med det opprinnelige signalet. Vi vil bruke koeffisientene (gjennomsnittlig over tid) for å beregne frekvensinnholdseffekten og toppfrekvensen for hvert av følgende frekvensbånd: delta (2-4Hz), theta (4-8Hz), alfa 1 (8-10Hz), alfa 2 (10-12Hz), beta (13-25Hz) og gamma (>30Hz). Koeffisientene til signalet ved forskjellige hodebunnsplasseringer kan brukes til å beregne fasesynkronisering og sammenhengen i aktiviteten mellom forskjellige hjerneregioner som gjenspeiler funksjonell tilkobling mellom relaterte hjerneregioner.

Behandlinger Pasientene vil ta 2 tabletter/d av enten (i) duloksetin 60 mg eller (ii) pregabalin 150 mg x 2/dag eller (iii) placebo i 8 uker. I de første 7 dagene vil dosen av duloksetin være 30 mg/dag for å redusere bivirkninger og forbedre compliance. På linje vil den første 7-dagers dosen av pregabalin 75 mg x 2. For duloksetin vil morgendosen være en falsk pille. Studiesykepleier vil være tilgjengelig for pasientene angående eventuelle bivirkninger eller problemer som oppstår, og kommunisere relevante data til PI. Alt personell og pasienter vil bli blindet for den gitte behandlingen (dobbeltblinddesign). Personen som utfører den umiddelbare og langsiktige oppfølgingen vil ikke vite hva resultatene var av vurderingene før behandling.

Placebo-manipulasjonsøkt Under økt II vil vi utføre en evaluering av placeborespons som følger. Først vil pasienten bli utsatt for moderat skadelig individuelt tilpasset varmestimulus (opptil 1 min varighet) gitt på den dominerende underarmen. Etter topisk påføring av en nøytral håndkrem (som vaselin), som vil bli presentert for deltakerne på forhånd som en meget kraftig smertestillende krem, vil det bli tatt 15 min pause hvoretter forsøkspersonen vil fortelle at kremen vil være aktiv i de neste 30 -40 min hvor gjentatt vurdering av smerteoppfatning vil bli utført. Først vil lavere intensitet av varmestimulansen bli gitt (en kondisjonsprosedyre). Deretter, med ytterligere 10 minutters pause, vil to stimuli av den opprinnelig valgte temperaturen bli levert, og smerteoppfatningen vil bli vurdert. Placeboresponsen vil bli beregnet som en smertereduksjon mellom post- og prekondisjonering av varmesmertepåføring. Deltakerne vurderer også deres forventning om smerten før, og den faktisk opplevde smerten etter hver varmestimulus.

I løpet av denne økten vil alle pasienter også gjennomgå den psykologiske vurderingen som følger: Angst, smerterelatert katastrofalisering og søvnkvalitet vil bli vurdert via de relevante spørsmålsstillerne i settet med psykologisk vurdering utviklet for vår underliggende Horisont 2020-studie. I tillegg vil alle deltakere fylle spørsmålsstilleren Multidimensional Iowa Suggestibility Scale (MISS) for vurdering av individuell suggestibilitet.

I tillegg til den psykologiske evalueringen vil pasientene gjennomgå kognitiv/oppmerksomhetsvurdering av kognitiv fleksibilitet og arbeidsminne ved hjelp av Trail-Making Test A og B delene, og Digit Symbol Submission Test.

Oppfølging Longitudinell vurdering av klinisk smertenivå vil bli rapportert annenhver uke i løpet av 8 uker av behandlingen, via en smarttelefonapplikasjon som lastes ned til deltakende pasienters enheter, eller ved oppfølging av telefonsamtaler til pasienter/utskrevet dagbok. I tillegg - den fullstendige laboratorieprotokollen utført ved baseline vil bli gjentatt ved slutten av behandlingsperioden.