Concetto di "riparazione della disfunzione" per il trattamento farmacologico basato sul meccanismo del dolore neuropatico mediante farmaci (0381-16)

Introduzione Il trattamento del dolore neuropatico è stato l'obiettivo di numerosi progetti di ricerca nell'ultimo mezzo secolo, con risultati complessivamente deludenti. Questi scarsi risultati sono in contrasto con sostanziali progressi nella comprensione dei meccanismi del dolore e numerose molecole sviluppate per affrontarli. La necessità di identificare meglio i pazienti che potrebbero rispondere al trattamento viene dagli esperti di dolore neuropatico per quanto riguarda il dominio farmacologico.

L'affermazione di base di questo progetto è che il profilo di modulazione del dolore è alterato nei pazienti con dolore verso una modalità pro-nocicettiva e che le specifiche disfunzioni singole o multiple della modulazione del dolore che sono alla base di questa pro-nocicettività dovrebbero essere prese di mira da linee terapeutiche che possono invertire la modulazione verso l'eu-nocicettività.

Lo scopo di questo emendamento è dimostrare che l'efficacia del trattamento del dolore per la neuropatia diabetica dolorosa può essere ottimizzata individualizzando la scelta del trattamento farmacologico lungo il concetto di "risolvere la disfunzione" Metodi Disegno dello studio Si tratta di uno studio longitudinale in doppio cieco non incrociato con gruppi paralleli. Ci saranno tre bracci di trattamento farmacologico, uno per ciascun trattamento: SNRI duloxetina, pregabalina bloccante dei canali del Ca++ e placebo inattivo. Tutti i trattamenti saranno somministrati a pazienti affetti da neuropatia diabetica dolorosa. Tutti i pazienti saranno sottoposti a tre sessioni di laboratorio. Verrà effettuata una valutazione uniforme prima dell'inizio (Sessione I) e al termine dei trattamenti (Sessione III). Questa valutazione psicofisica della loro modulazione del dolore, valutazione fisiologica che includerà la registrazione EEG a riposo insieme a potenziali evocati dal calore da contatto (CHEP) e valutazione dell'eccitabilità della corteccia motoria e valutazione psicologica con questionari psicologici relativi al dolore. Inoltre, la Sessione I includerà anche un esame clinico per la valutazione delle caratteristiche della neuropatia e della gravità dei sintomi.

Dopo un mese dalla Sessione I iniziale, tutti i pazienti saranno sottoposti alla sessione di laboratorio per la valutazione della loro risposta alla manipolazione sperimentale del placebo (Sessione II), comprese le domande di riempimento associate alla previsione dell'effetto placebo.

Tra le sessioni I e II i pazienti compileranno un diario elettronico per valutare l'intensità del loro dolore clinico.

Un gruppo di soggetti sani di pari età sarà sottoposto a un protocollo di modulazione del dolore psicofisico insieme alla registrazione EEG, il tutto eseguito in un'unica sessione. Questi dati serviranno da dati di riferimento per questo studio.

Pazienti Verranno reclutati 300 pazienti affetti da Neuropatia Diabetica Dolorosa. Criteri di inclusione: età compresa tra 18 e 80 anni, entrambi i sessi, non gravide o in allattamento, senza sindromi dolorose croniche significative diverse dalla neuropatia, senza gravi disturbi neurologici o psichiatrici come demenza, psicosi e simili. Criteri di esclusione: difficoltà comunicative e linguistiche che ostacolano il loro svolgimento nelle varie prove.

Saranno reclutati cento soggetti sani. Criteri di inclusione: età compresa tra 18 e 80 anni, entrambi i sessi, non gravide o in allattamento, assenza di sindromi dolorose croniche significative, assenza di disturbi neurologici o psichiatrici maggiori come demenza, psicosi e simili. Criteri di esclusione: difficoltà comunicative e linguistiche che ostacolano il loro svolgimento nelle varie prove.

Valutazione della neuropatia e del dolore al basale La valutazione clinica si baserà su un colloquio ed esame clinico, i dati saranno raccolti utilizzando la scala di Toronto. La valutazione del dolore per quattro settimane verrà registrata tramite un'applicazione per smartphone su base settimanale, o tramite telefonate di follow-up ai pazienti/diario stampato. Test sensoriali quantitativi (valutazione delle soglie sensoriali termiche) e/o valutazione EMG saranno eseguiti sul piede più colpito per valutare la gravità della neuropatia. Per quanto riguarda il QST, seguiremo il DFNS per i seguenti elementi: soglie sensoriali e del dolore. testato con sonda Peltier a contatto 3x3cm del dispositivo Thermal Sensory Analyzer (TSA, Medoc, Israele). La temperatura di riferimento sarà fissata a 32°C; con velocità di variazione dello stimolo di 1 oC/sec per la valutazione della soglia sensoriale e del dolore. Le soglie per il dolore da caldo e freddo saranno misurate utilizzando il metodo dei limiti, basato sulla media di 3 risposte. La soglia meccanica sensoriale e del dolore sarà valutata con filamenti di von Frey (Bioseb, Francia) applicati in ordine crescente a diverse ripetizioni. Verranno effettuate cinque determinazioni di soglia, ciascuna con una serie di intensità di stimolo ascendenti e discendenti. La soglia finale è la media geometrica di queste cinque serie di intensità di stimoli sopra e sotto soglia. Allodinia meccanica dinamica con pennello standard. Soglia di rilevamento delle vibrazioni (VDT). Questo test viene eseguito con un diapason standardizzato (64 Hz) posizionato sulle dita dei piedi e sulla rotula. La soglia di rilevamento delle vibrazioni è determinata da tre serie di intensità di stimolo discendenti determinate dalla punta "errante" di un triangolo spostata mediante la vibrazione e indicata sul diapason utilizzando la media aritmetica dei valori quando il partecipante ha appena smesso di percepire la vibrazione ( in x/8). Soglia del dolore da pressione (PPT). Utilizzando un algometro di pressione (area di contatto 1 cm2) la soglia per il dolore indotto dalla pressione viene misurata sopra un muscolo del piede in 3 serie di intensità di stimolo lentamente crescenti (0,5 kg/s, corrispondenti a 50 kPa/s). La soglia viene quindi determinata come media aritmetica delle 3 serie (in kPa).

Protocolli di modulazione del dolore psicofisico La risposta CPM sarà valutata da due test-stimoli: (i) calore da contatto, uno stimolo di calore da contatto di 10" (termode 30x30 mm, TSA-2001, Medoc, Israele) erogato all'avambraccio sinistro al punto predeterminato individualmente temperatura che ha evocato un'intensità del dolore di 60 su uno 0-100 NPS. (ii) stimoli meccanici, tre applicazioni del dispositivo algometro a pressione, Algomed, Medoc Israel), per 1" ciascuna erogata con l'intervallo inter-stimolo (ISI) di 5" (per evitare la sommatoria). Lo stimolo di condizionamento sarà l'immersione in acqua fredda dell'altra mano in un contenitore d'acqua a 8-10°C. In alternativa, gli stimoli del test e del condizionamento potrebbero essere applicati sulla parte superiore e/o inferiore della schiena. Inoltre, al posto dell'acqua fredda potremmo usare uno stimolo di calore da contatto o un impacco di ghiaccio. Dopo una breve familiarizzazione con i vari stimoli, verrà somministrato ogni stimolo-test e misurata la risposta. Verrà effettuata una pausa di 10', quindi verrà somministrato lo stimolo condizionante, durante il quale verranno ripetuti i tre stimoli test. La differenza tra il risultato dello stimolo del test condizionato e il risultato stand alone sarà considerata l'effetto CPM. Si prega di consultare https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA per il nostro protocollo dettagliato.

La risposta TS sarà misurata sull'avambraccio sinistro utilizzando due test: (i) stimoli meccanici; applicazione di un filamento von Frey da 180gr (# 6.45). L'NPS sarà ottenuto dopo una singola applicazione e dopo l'ultima applicazione della serie di 10 stimoli ripetitivi con un intervallo inter-stimolo di 1". (ii) stimoli elettrici, una serie di uno, e poi di 10 stimoli elettrici saranno dati all'intensità di Pain50 e ISI di 1", utilizzando i parametri di stimolazione come descritto per NFR (iii) stimolo di calore tonico di 50/100 per 30" con valutazioni lungo lo stimolo. La differenza tra l'ultimo e il primo punteggio per ogni tipo di stimolo verrà presa come punteggio TS. Inoltre, la stima dell'entità del dolore sopra-soglia con stimoli tonici di 45°C, 47°C e 49°C, 10" ciascuno, e i punteggi del dolore in risposta all'immersione della mano serviranno come parametri del dolore statico della sensibilità al dolore.

Protocollo EEG L'EEG allo stato di riposo ei potenziali evocati dal calore da contatto (CHEP) saranno registrati con il sistema ActiChamp EEG a 64 canali (Brain Products GmbH, Monaco, Germania). I dati verranno salvati su hard disk per l'analisi offline.

I CHEP verranno registrati per tutti i seguenti "stimoli di prova". Questi saranno stimoli fasici (sistema PATHWAY, Medoc, Israele), inviati all'avambraccio, che salgono a 70oC/sec con ritorno immediato all'adattamento, con intensità di picco a temperatura predeterminata che evoca dolore60. Per la valutazione neurofisiologica del CPM, ci saranno due blocchi di stimoli; ognuno composto da 30 stimoli, divisi in due treni di 15 stimoli separati da 5', ISI è 8-12". Le valutazioni del dolore saranno ottenute parallelamente alla registrazione dei CHEP, dopo ogni stimolo. Il primo blocco sarà dato come stand-alone; il secondo sarà dato in parallelo all'immersione dell'altra mano in acqua fredda a 8-10oC come 'stimolo condizionante'. In alternativa, un'applicazione tonificante di calore da contatto o impacco di ghiaccio fungerà da stimolo condizionante. L'effetto CPM sarà la differenza tra le mappe di densità di corrente dei CHEP in risposta agli stimoli di prova forniti prima e durante gli stimoli di condizionamento. Analisi EEG: la localizzazione della fonte dei generatori cerebrali sarà perseguita da sLORETA (software accademico gratuito all'indirizzo: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) per calcolare mappe statistiche non parametriche dal calore da contatto e dal dolore elettrico evocato potenziali mirati ad identificare le aree corticali più attive relative al CPM. Dopo aver identificato le regioni di interesse (ROI) in base al loro ruolo presunto nell'elaborazione della modulazione inibitoria e facilitatrice del dolore, S-LORETA calcolerà il valore medio della densità di corrente per la ROI o il voxel con attività massima per ciascun paziente, in base al singolo elettrodo coordinate.

Analisi della frequenza EEG. Ogni sezione di registrazione dello stato di riposo di 3 minuti sarà divisa in segmenti di 1 secondo. I segmenti contaminati da movimenti oculari, attività muscolare o altri artefatti verranno rimossi da ulteriori analisi. I restanti segmenti saranno soggetti all'analisi della frequenza temporale utilizzando la trasformata wavelet, ovvero la decomposizione del segnale in diversi modelli wavelet, ciascuno dei quali rappresenta una rappresentazione combinata tempo-frequenza e ciascuno assegnato un coefficiente in base alla sua corrispondenza con il segnale originale. Useremo i coefficienti (mediati nel tempo) per calcolare la potenza del contenuto di frequenza e la frequenza di picco per ciascuna delle seguenti bande di frequenza: delta (2-4Hz), theta (4-8Hz), alpha 1 (8-10Hz), alpha 2 (10-12Hz), beta (13-25Hz) e gamma (>30Hz). I coefficienti del segnale in diverse posizioni del cuoio capelluto possono essere utilizzati per calcolare la sincronizzazione di fase e la coerenza dell'attività tra diverse regioni cerebrali che riflettono la connettività funzionale tra regioni cerebrali correlate.

Trattamenti I pazienti assumeranno 2 compresse al giorno di (i) duloxetina 60 mg o (ii) pregabalina 150 mg x 2/die o (iii) placebo per 8 settimane. Nei primi 7 giorni la dose di duloxetina sarà di 30 mg/giorno per ridurre gli effetti collaterali e migliorare la compliance. In linea, la dose iniziale di 7 giorni di pregabalina sarà di 75 mg x 2. Per duloxetina, la dose mattutina sarà una pillola fittizia. L'infermiere dello studio sarà a disposizione dei pazienti per quanto riguarda eventuali effetti collaterali o problemi derivanti e comunicherà i dati rilevanti al PI. Tutto il personale e i pazienti saranno ciechi rispetto al trattamento dato (design in doppio cieco). La persona che conduce il follow-up immediato ea lungo termine non saprà quali sono stati i risultati delle valutazioni pre-trattamento.

Sessione di manipolazione del placebo Durante la sessione II eseguiremo una valutazione della risposta al placebo come segue. In primo luogo, il paziente sarà esposto a moderato stimolo di calore nocivo su misura individualmente (fino a 1 min di durata) dato sull'avambraccio dominante. Dopo l'applicazione topica di una crema per le mani neutra (come la vaselina), che sarà presentata in anticipo ai partecipanti come una crema analgesica molto potente, verrà presa una pausa di 15 minuti dopo la quale il soggetto dirà che la crema sarà attiva per i prossimi 30 -40 min durante i quali verrà eseguita una valutazione ripetuta della percezione del dolore. In primo luogo, verrà data una minore intensità dello stimolo termico (una procedura di condizionamento). Quindi, con ulteriori 10 minuti di pausa, verranno erogati due stimoli della temperatura scelta inizialmente e verrà valutata la percezione del dolore. La risposta al placebo sarà calcolata come riduzione del dolore tra l'applicazione del dolore al calore post-condizionamento e quella pre-condizionamento. I partecipanti valutano anche la loro aspettativa del dolore prima e il dolore effettivamente percepito dopo ogni stimolo di calore.

Durante questa sessione tutti i pazienti saranno inoltre sottoposti alla valutazione psicologica come segue: l'ansia, la catastrofe correlata al dolore e la qualità del sonno saranno valutate tramite le domande pertinenti del set di valutazione psicologica sviluppato per il nostro studio Horizon 2020 in corso. Inoltre, tutti i partecipanti riempiranno il questionario MISS (Multidimensional Iowa Suggestibility Scale) per la valutazione della suggestionabilità individuale.

Oltre alla valutazione psicologica, i pazienti saranno sottoposti a valutazione cognitiva/attenzionale della flessibilità cognitiva e della memoria di lavoro utilizzando le parti A e B del Trail-Making Test e il Digit Symbol Submission Test.

Follow-up La valutazione longitudinale del livello di dolore clinico verrà riportata ogni due settimane per 8 settimane di trattamento, tramite un'applicazione per smartphone che verrà scaricata sui dispositivi dei pazienti partecipanti o tramite telefonate di follow-up ai pazienti/diario stampato. Inoltre, il protocollo di laboratorio di valutazione completo eseguito al basale verrà ripetuto alla fine del periodo di trattamento.