Концепция «исправить дисфункцию» для основанного на механизмах фармакологического лечения нейропатической боли лекарствами (0381-16)

Введение Лечение невропатической боли было целью многочисленных исследовательских проектов за последние полвека с общими неутешительными результатами. Эти слабые достижения контрастируют со значительными достижениями в понимании механизмов боли и многочисленными молекулами, разработанными для борьбы с ними. Необходимость лучше идентифицировать пациентов, которые могут ответить на лечение, исходит от экспертов по невропатической боли в отношении фармакологической области.

Основное утверждение этого проекта состоит в том, что профиль модуляции боли изменяется у пациентов с болью в сторону проноцицептивного режима и что специфические единичные или множественные дисфункции модуляции боли, которые лежат в основе этой проноцицептивной активности, должны быть нацелены на терапевтические линии, которые могут обратить вспять. модуляция обратно в сторону эуноцицептивности.

Целью этой поправки является демонстрация того, что эффективность лечения боли при болезненной диабетической невропатии может быть оптимизирована путем индивидуализации выбора фармакологического лечения в соответствии с концепцией «исправить дисфункцию». Методы Дизайн исследования Это продольное двойное слепое неперекрёстное исследование с параллельными группами. Будет три группы фармакологического лечения, по одному на каждое лечение: SNRIs дулоксетин, блокатор Ca++-каналов прегабалин и неактивное плацебо. Все процедуры будут проводиться для пациентов с болезненной диабетической невропатией. Все пациенты пройдут три лабораторных сеанса. Единая оценка будет проводиться перед началом (сеанс I) и в конце лечения (сеанс III). Это психофизическая оценка их болевой модуляции, физиологическая оценка, которая будет включать запись ЭЭГ в состоянии покоя наряду с контактно-тепловыми вызванными потенциалами (CHEP) и оценку возбудимости моторной коры, а также психологическую оценку с помощью психологических опросников, связанных с болью. Кроме того, Сессия I также будет включать клиническое обследование для оценки характеристик невропатии и тяжести симптомов.

Через один месяц после первоначального сеанса I все пациенты пройдут лабораторный сеанс для оценки их реакции на экспериментальные манипуляции с плацебо (сеанс II), включая заполнение вопросов, связанных с прогнозированием эффекта плацебо.

Между сеансами I и II пациенты будут заполнять электронный дневник, чтобы оценить интенсивность клинической боли.

Группа здоровых испытуемых того же возраста будет проходить протокол модуляции психофизической боли вместе с записью ЭЭГ, и все это будет выполнено за один сеанс. Эти данные будут служить справочными данными для данного исследования.

Пациенты Будут набраны триста пациентов с болезненной диабетической невропатией. Критерии включения: возраст 18-80 лет, оба пола, небеременные или кормящие грудью, без значительных хронических болевых синдромов, кроме невропатии, без серьезных неврологических или психических расстройств, таких как деменция, психоз и т.п. Критерии исключения: коммуникативные и языковые трудности, препятствующие выполнению различных тестов.

Будет набрано сто здоровых субъектов. Критерии включения: возраст 18-80 лет, оба пола, небеременные или кормящие грудью, без значительных хронических болевых синдромов, без серьезных неврологических или психических расстройств, таких как деменция, психоз и т.п. Критерии исключения: коммуникативные и языковые трудности, препятствующие выполнению различных тестов.

Оценка невропатии и исходной боли Клиническая оценка будет основываться на клиническом опросе и осмотре, данные будут собираться с использованием шкалы Торонто. Оценка боли в течение четырех недель будет еженедельно записываться с помощью приложения для смартфона или посредством последующих телефонных звонков пациентам/распечатанного дневника. Количественное сенсорное тестирование (оценка тепловых сенсорных порогов) и/или оценка ЭМГ будет проводиться на наиболее пораженной ноге для оценки тяжести невропатии. С точки зрения QST мы будем следовать DFNS по следующим пунктам: Сенсорный и болевой пороги. протестировано с контактным датчиком Пельтье размером 3x3 см прибора Thermal Sensory Analyzer (TSA, Medoc, Израиль). Базовая температура будет установлена ​​на уровне 32oC; со скоростью изменения стимула 1 oC/сек для оценки сенсорного и болевого порогов. Пороги для боли от тепла и холода будут измеряться с использованием метода пределов, основанного на среднем значении 3 ответов. Механическая чувствительность и болевой порог будут оцениваться с помощью нитей фон Фрея (Bioseb, Франция), применяемых в порядке возрастания в нескольких повторениях. Будет выполнено пять пороговых определений, каждое из которых имеет ряд восходящей и нисходящей интенсивности стимула. Окончательный порог представляет собой среднее геометрическое этих пяти серий над- и подпороговых интенсивностей стимулов. Динамическая механическая аллодиния с использованием стандартной кисти. Порог обнаружения вибрации (ВДТ). Этот тест проводится с помощью стандартизированного камертона (64 Гц), который помещают на пальцы ног и надколенник. Порог обнаружения вибрации определяют по трем сериям нисходящих интенсивностей стимулов, определяемых от «блуждающей» вершины треугольника, перемещаемого посредством вибрации, и показанных на камертоне с использованием среднего арифметического значений, когда испытуемый только что перестал воспринимать вибрацию ( в х/8). Болевой порог от давления (ППБ). С помощью альгометра давления (площадь контакта 1 см2) измеряют порог болевого синдрома, вызванного давлением, над мышцей стопы в 3 сериях медленно нарастающей интенсивности стимула (0,5 кг/с, что соответствует 50 кПа/с). Затем порог определяется как среднее арифметическое трех серий (в кПа).

Протоколы модуляции психофизической боли Реакция CPM будет оцениваться двумя тест-стимулами: (i) контактным теплом, 10-дюймовым контактным тепловым стимулом (30x30 мм, TSA-2001, Medoc, Израиль), подаваемым в левое предплечье в индивидуально заданной точке. температура, которая вызвала боль интенсивностью 60 на 0-100 NPS. (ii) механические стимулы, три применения устройства альгометра давления, Algomed, Medoc Israel), по 1 дюйму, каждое доставлено с межстимульным интервалом (ISI) 5 дюймов (для предотвращения суммирования). Условным раздражителем будет погружение другой руки в холодную воду в емкость с водой температурой 8-10°С. В качестве альтернативы тестовые и кондиционирующие стимулы могут применяться к верхней и/или нижней части спины. Кроме того, вместо холодной воды можно использовать контактные тепловые раздражители или пакет со льдом. После краткого ознакомления с различными стимулами будет введен каждый тест-стимул и измерена реакция. Будет сделан 10-минутный перерыв, а затем будет дан кондиционирующий стимул, в течение которого будут повторяться три тестовых стимула. Разница между результатом условного тестового стимула и результатом автономного теста будет принята за эффект CPM. Пожалуйста, смотрите https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA для нашего подробного протокола.

Ответ TS будет измеряться на левом предплечье с использованием двух тестов: (i) механические раздражители; применение нити von Frey 180 г (# 6,45). NPS будет получен после однократного применения и после последнего применения в серии из 10 повторяющихся стимулов с интервалом между стимулами 1 дюйм. (ii) электрические стимулы, серия одиночных, а затем 10 электрических стимулов будет дана с интенсивностью Pain50 и ISI 1", с использованием параметров стимуляции, как описано для NFR (iii) тонический тепловой стимул 50/100 на 30 дюймов с оценками вдоль стимула. Разница между последней и первой оценкой для каждого типа стимула будет принята за оценку TS. Кроме того, статическими болевыми параметрами болевой чувствительности будут служить оценка величины надпороговой боли при тонических раздражителях 45°С, 47°С и 49°С по 10° каждый, а также балльная оценка боли в ответ на погружение руки.

Протокол ЭЭГ ЭЭГ в состоянии покоя и контактные вызванные теплом потенциалы (CHEP) будут записываться с помощью 64-канальной системы ActiChamp EEG (Brain Products GmbH, Мюнхен, Германия). Данные будут сохранены на жестком диске для автономного анализа.

CHEP будут записаны для всех следующих «тестовых стимулов». Это будут фазовые стимулы (система PATHWAY, Medoc, Израиль), подаваемые на предплечье, повышающиеся со скоростью 70°C/сек с немедленным возвращением к адаптации, с пиковой интенсивностью при заданной температуре, вызывающей боль60. Для нейрофизиологической оценки ЦПМ будет два блока стимулов; каждая состоит из 30 стимулов, разделенных на две серии по 15 стимулов, разделенных 5', ISI составляет 8-12". Рейтинги боли будут получены параллельно с записью CHEP после каждого стимула. Первый блок будет предоставлен как самостоятельный; второй будет даваться параллельно с погружением другой руки в холодную воду 8-10°С в качестве «кондиционирующего стимула». В качестве альтернативы тонизирующее контактное тепло или пакет со льдом послужат кондиционирующим стимулом. Эффект CPM будет представлять собой разницу между картами плотности тока CHEP в ответ на тестовые стимулы, данные до и во время кондиционирующих стимулов. Анализ ЭЭГ: sLORETA (бесплатное академическое программное обеспечение по адресу: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) будет проводить локализацию источников мозговых генераторов для расчета статистических непараметрических карт на основе вызванных контактным теплом и электрической болью потенциалы, направленные на выявление наиболее активных областей коры, связанных с ЦПМ. После определения областей интереса (ROI) на основе их предполагаемой роли в ингибировании боли и обработке модуляции облегчения, S-LORETA рассчитает среднее значение плотности тока для ROI или вокселя с максимальной активностью для каждого пациента на основе индивидуального электрода. координаты.

Частотный анализ ЭЭГ. Каждая 3-минутная секция записи в состоянии покоя будет разделена на сегменты по 1 секунде. Сегменты, загрязненные движениями глаз, мышечной активностью или другими артефактами, будут удалены из дальнейшего анализа. Остальные сегменты будут подвергаться частотно-временному анализу с использованием вейвлет-преобразования, т. е. разложения сигнала на различные шаблоны вейвлетов, каждый из которых представляет комбинированное частотно-временное представление, и каждому присваивается коэффициент в соответствии с его соответствием исходному сигналу. Мы будем использовать коэффициенты (усредненные по времени) для расчета мощности частотного содержания и пиковой частоты для каждого из следующих частотных диапазонов: дельта (2–4 Гц), тета (4–8 Гц), альфа 1 (8–10 Гц), альфа 2 (10–12 Гц), бета (13–25 Гц) и гамма (> 30 Гц). Коэффициенты сигнала в разных местах скальпа можно использовать для расчета фазовой синхронизации и когерентности активности между различными областями мозга, отражающей функциональную связь между связанными областями мозга.

Лечение Пациенты будут принимать по 2 таблетки в день либо (i) дулоксетина 60 мг, либо (ii) прегабалина 150 мг х 2 раза в день, либо (iii) плацебо в течение 8 недель. В первые 7 дней доза дулоксетина будет составлять 30 мг/день, чтобы уменьшить побочные эффекты и улучшить соблюдение режима лечения. Таким образом, начальная 7-дневная доза прегабалина составит 75 мг x 2. Для дулоксетина утренняя доза будет фиктивной таблеткой. Медсестра-исследователь будет доступна для пациентов в отношении любых возникающих побочных эффектов или проблем и будет сообщать соответствующие данные PI. Весь персонал и пациенты не будут осведомлены о назначенном лечении (двойной слепой дизайн). Лицо, проводящее немедленное и долгосрочное последующее наблюдение, не будет знать, каковы были результаты оценок до лечения.

Сеанс манипулирования плацебо Во время сеанса II мы проведем оценку реакции на плацебо следующим образом. Во-первых, пациент будет подвергаться умеренному вредному индивидуально подобранному тепловому раздражителю (длительностью до 1 минуты), воздействующему на доминирующее предплечье. После местного применения нейтрального крема для рук (например, вазелина), который будет представлен участникам заранее как очень мощный обезболивающий крем, будет сделан 15-минутный перерыв, после которого испытуемому сообщат, что крем будет активен в течение следующих 30 минут. -40 мин, в течение которых будет проводиться повторная оценка восприятия боли. Во-первых, будет дана более низкая интенсивность теплового раздражителя (процедура кондиционирования). Затем, с последующим 10-минутным перерывом, подаются два стимула изначально выбранной температуры и оценивается восприятие боли. Реакция плацебо будет рассчитываться как уменьшение боли между применением тепла после и до кондиционирования. Участники также оценивали ожидаемую болезненность до и реально воспринимаемую боль после каждого теплового раздражителя.

Во время этого сеанса все пациенты также будут проходить психологическую оценку следующим образом: тревога, катастрофизация, связанная с болью, и качество сна будут оцениваться с помощью соответствующих опросников из набора психологических оценок, разработанного для нашего проходящего исследования Horizon 2020. Кроме того, все участники заполняют опросник Многомерной шкалы внушаемости штата Айова (MISS) для оценки индивидуальной внушаемости.

В дополнение к психологической оценке пациенты будут проходить когнитивную/внимательную оценку когнитивной гибкости и рабочей памяти с использованием частей A и B теста Trail-Making, а также теста на представление цифровых символов.

Последующее наблюдение Продольная оценка уровня клинической боли будет сообщаться каждые две недели в течение 8 недель лечения с помощью приложения для смартфона, которое будет загружено на устройства участвующих пациентов, или посредством последующих телефонных звонков пациентам/распечатанного дневника. Кроме того, полный лабораторный протокол оценки, выполненный на исходном уровне, будет повторен в конце периода лечения.