Concepto de 'arreglar la disfunción' para el tratamiento farmacológico basado en mecanismos del dolor neuropático mediante fármacos (0381-16)

Introducción El tratamiento del dolor neuropático ha sido el objetivo de numerosos proyectos de investigación durante el último medio siglo, con resultados generales decepcionantes. Estos logros deficientes contrastan con los avances sustanciales en la comprensión de los mecanismos del dolor y numerosas moléculas desarrolladas para abordarlos. La necesidad de identificar mejor a los pacientes que probablemente respondan al tratamiento proviene de los expertos en dolor neuropático en lo que respecta al dominio farmacológico.

La afirmación básica de este proyecto es que el perfil de modulación del dolor se altera en los pacientes con dolor hacia un modo pro-nociceptivo, y que las disfunciones específicas únicas o múltiples de la modulación del dolor que subyacen a esta pro-nociceptividad deben ser objeto de líneas terapéuticas que puedan revertir la modulación hacia la eu-nociceptividad.

El objetivo de esta enmienda es demostrar que la eficacia del tratamiento del dolor para la neuropatía diabética dolorosa se puede optimizar individualizando la elección del tratamiento farmacológico junto con el concepto de "arreglar la disfunción". Métodos Diseño del estudio Este es un estudio longitudinal doble ciego no cruzado con grupos paralelos. Habrá tres brazos de tratamiento farmacológico, uno por cada tratamiento: IRSN duloxetina, bloqueador de los canales de Ca++ pregabalina y placebo inactivo. Todos los tratamientos se administrarán a pacientes con neuropatía diabética dolorosa. Todos los pacientes se someterán a tres sesiones de laboratorio. Se realizará una evaluación uniforme antes de iniciar (Sesión I), y al final de los tratamientos (Sesión III). Esta evaluación psicofísica de su modulación del dolor, evaluación fisiológica que incluirá registro de EEG en estado de reposo junto con potenciales evocados por calor de contacto (CHEP) y evaluación de la excitabilidad de la corteza motora, y evaluación psicológica con cuestionarios psicológicos relacionados con el dolor. Además, la Sesión I también incluirá un examen clínico para la evaluación de las características de la neuropatía y la gravedad de los síntomas.

Después de un mes después de la Sesión I inicial, todos los pacientes se someterán a la sesión de laboratorio para evaluar su capacidad de respuesta a la manipulación experimental con placebo (Sesión II), incluido el llenado de cuestionarios asociados con la predicción del efecto placebo.

Entre las sesiones I y II los pacientes llenarán un diario electrónico para evaluar la intensidad del dolor clínico.

Un grupo de sujetos sanos de la misma edad se someterá a un protocolo de modulación del dolor psicofísico junto con el registro de EEG, todo realizado en una sola sesión. Estos datos servirán como datos de referencia para este estudio.

Pacientes Se reclutarán 300 pacientes con neuropatía diabética dolorosa. Criterios de inclusión: edad de 18 a 80 años, ambos sexos, no embarazada o en período de lactancia, sin síndromes de dolor crónico significativo distintos de la neuropatía, sin trastornos neurológicos o psiquiátricos importantes como demencia, psicosis y similares. Criterios de exclusión: dificultades de comunicación y lenguaje que dificulten su desempeño en las distintas pruebas.

Se reclutarán cien sujetos sanos. Criterios de inclusión: edad de 18 a 80 años, ambos sexos, no embarazada o en periodo de lactancia, libre de síndromes de dolor crónico significativo, libre de trastornos neurológicos o psiquiátricos importantes como demencia, psicosis y similares. Criterios de exclusión: dificultades de comunicación y lenguaje que dificulten su desempeño en las distintas pruebas.

Evaluación de la neuropatía y el dolor inicial La evaluación clínica se basará en una entrevista y un examen clínicos, los datos se recopilarán utilizando la escala de Toronto. La evaluación del dolor a lo largo de cuatro semanas se registrará a través de una aplicación de teléfono inteligente semanalmente, o mediante llamadas telefónicas de seguimiento a los pacientes/diario impreso. Se realizarán pruebas sensoriales cuantitativas (evaluación de umbrales sensoriales térmicos) y/o evaluación EMG en el pie más afectado para evaluar la gravedad de la neuropatía. En cuanto a QST, seguiremos el DFNS para los siguientes elementos: Umbrales sensoriales y de dolor. probado con una sonda Peltier de contacto de 3x3 cm del dispositivo Thermal Sensory Analyzer (TSA, Medoc, Israel). La temperatura de referencia se establecerá en 32oC; con tasa de cambio de estímulo de 1 oC/seg para la evaluación del umbral sensorial y del dolor. Los umbrales para el dolor por calor y frío se medirán utilizando el método de límites, basado en la media de 3 respuestas. El umbral sensorial y del dolor mecánico se evaluará con filamentos de von Frey (Bioseb, Francia) aplicados en orden ascendente en varias repeticiones. Se realizarán cinco determinaciones de umbral, cada una con una serie de intensidades de estímulo ascendentes y descendentes. El umbral final es la media geométrica de estas cinco series de intensidades de estímulos por encima y por debajo del umbral. Alodinia mecánica dinámica con cepillo estándar. Umbral de detección de vibraciones (VDT). Esta prueba se realiza con un diapasón estandarizado (64 Hz) que se coloca en los dedos de los pies y la rótula. El umbral de detección de vibraciones está determinado por tres series de intensidades de estímulo descendentes determinadas a partir de la punta "errante" de un triángulo movida por medio de la vibración e indicada en el diapasón utilizando la media aritmética de los valores cuando el participante acaba de dejar de percibir la vibración ( en x/8). Umbral de dolor a la presión (PPT). Utilizando un algómetro de presión (área de contacto de 1 cm2), el umbral para el dolor inducido por la presión se mide por encima de un músculo del pie en 3 series de intensidades de estímulo que aumentan lentamente (0,5 kg/s, correspondiente a 50 kPa/s). A continuación, el umbral se determina como la media aritmética de las 3 series (en kPa).

Protocolos de modulación del dolor psicofísico La respuesta de CPM se evaluará mediante dos estímulos de prueba: (i) calor de contacto, un estímulo de calor de contacto de 10" (termodo de 30x30 mm, TSA-2001, Medoc, Israel) administrado en el antebrazo izquierdo en el momento predeterminado individualmente. temperatura que evocó una intensidad de dolor de 60 en un 0-100 NPS. (ii) estímulos mecánicos, tres aplicaciones de un dispositivo de algómetro de presión, Algomed, Medoc Israel), de 1" cada uno entregado con el intervalo interestímulo (ISI) de 5" (para evitar la suma). El estímulo acondicionador será la inmersión en agua fría de la otra mano en un recipiente de agua a 8-10oC. Alternativamente, los estímulos de prueba y condicionamiento pueden aplicarse en la parte superior o inferior de la espalda. Además, en lugar de agua fría, podríamos usar un estímulo de calor por contacto o un paquete de hielo. Después de una breve familiarización con los diversos estímulos, se administrará cada estímulo de prueba y se medirá la respuesta. Se hará un descanso de 10' y luego se dará el estímulo de acondicionamiento, durante el cual se repetirán los tres estímulos de prueba. La diferencia entre el resultado del estímulo de prueba condicionado y el resultado independiente se tomará como el efecto CPM. Consulte https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA para conocer nuestro protocolo detallado.

La respuesta de TS se medirá en el antebrazo izquierdo mediante dos pruebas: (i) estímulos mecánicos; aplicación de un filamento von Frey de 180gr (# 6.45). El NPS se obtendrá después de una sola aplicación, y después de la última aplicación de la serie de 10 estímulos repetitivos con un intervalo entre estímulos de 1". (ii) estímulos eléctricos, una serie de uno y luego de 10 estímulos eléctricos se administrarán a la intensidad de Pain50 e ISI de 1", usando los parámetros de estimulación como se describe para NFR (iii) estímulo de calor tónico de 50/100 para 30" con calificaciones a lo largo del estímulo. La diferencia entre la última y la primera puntuación de cada tipo de estímulo se tomará como puntuación TS. Además, la estimación de la magnitud del dolor supraumbral con estímulos tónicos de 45oC, 47oC y 49oC, 10" cada uno, y las puntuaciones de dolor en respuesta a la inmersión de la mano servirán como parámetros de dolor estático de la sensibilidad al dolor.

Protocolo EEG El EEG en estado de reposo y los potenciales evocados por calor de contacto (CHEP) se registrarán con el sistema ActiChamp EEG de 64 canales (Brain Products GmbH, Munich, Alemania). Los datos se guardarán en el disco duro para su análisis fuera de línea.

Los CHEP se registrarán para todos los siguientes 'estímulos de prueba'. Estos serán estímulos fásicos (sistema PATHWAY, Medoc, Israel), entregados en el antebrazo, ascendiendo a 70oC/seg con retorno inmediato a la adaptación, con pico de intensidad a temperatura predeterminada provocando dolor60. Para la valoración neurofisiológica de la MPC se contará con dos bloques de estímulos; cada uno consta de 30 estímulos, divididos en dos trenes de 15 estímulos separados por 5', ISI es 8-12". Los índices de dolor se obtendrán en paralelo al registro de CHEP, después de cada estímulo. El primer bloque se entregará de forma independiente; el segundo se dará en paralelo a la inmersión de la otra mano en agua fría a 8-10oC como 'estímulo acondicionador'. Alternativamente, una aplicación de paquete de hielo o calor de contacto tónico servirá como estímulo acondicionador. El efecto CPM será la diferencia entre los mapas de densidad de corriente de los CHEP en respuesta a los estímulos de prueba dados antes y durante los estímulos de acondicionamiento. Análisis de EEG: sLORETA (software académico gratuito en: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) buscará la localización de la fuente de los generadores cerebrales para calcular mapas estadísticos no paramétricos a partir del calor de contacto y el dolor eléctrico evocado. potenciales dirigidos a identificar las áreas corticales más activas relacionadas con el CPM. Después de identificar las regiones de interés (ROI) en función de su supuesta función en el procesamiento de modulación facilitadora e inhibidora del dolor, S-LORETA calculará el valor de densidad de corriente promedio para el ROI o el vóxel con actividad máxima para cada paciente, en función del electrodo individual. coordenadas

Análisis de frecuencia EEG. Cada sección de registro de estado de reposo de 3 minutos se dividirá en segmentos de 1 segundo. Los segmentos contaminados con movimientos oculares, actividad muscular u otros artefactos se eliminarán del análisis posterior. Los segmentos restantes estarán sujetos a un análisis de frecuencia de tiempo utilizando la transformada wavelet, es decir, la descomposición de la señal en diferentes plantillas de wavelet, cada una de las cuales representa una representación combinada de frecuencia de tiempo y a cada una se le asigna un coeficiente de acuerdo con su coincidencia con la señal original. Usaremos los coeficientes (promediados a lo largo del tiempo) para calcular la potencia del contenido de frecuencia y la frecuencia máxima para cada una de las siguientes bandas de frecuencia: delta (2-4 Hz), theta (4-8 Hz), alfa 1 (8-10 Hz), alfa 2 (10-12 Hz), beta (13-25 Hz) y gamma (>30 Hz). Los coeficientes de la señal en diferentes ubicaciones del cuero cabelludo pueden usarse para calcular la sincronización de fase y la coherencia de la actividad entre diferentes regiones cerebrales que reflejan la conectividad funcional entre regiones cerebrales relacionadas.

Tratamientos Los pacientes tomarán 2 tabletas/día de (i) 60 mg de duloxetina o (ii) 150 mg de pregabalina x 2/día o (iii) placebo durante 8 semanas. En los primeros 7 días la dosis de duloxetina será de 30 mg/día con el fin de disminuir los efectos secundarios y mejorar el cumplimiento. En línea, la dosis inicial de 7 días de pregabalina será de 75 mg x 2. Para la duloxetina, la dosis de la mañana será una píldora simulada. La enfermera del estudio estará disponible para los pacientes con respecto a cualquier efecto secundario o problema que surja, y comunicará los datos relevantes al PI. Todo el personal y los pacientes estarán cegados al tratamiento dado (diseño doble ciego). La persona que realiza el seguimiento inmediato ya largo plazo no sabrá cuáles fueron los resultados de las evaluaciones previas al tratamiento.

Sesión de manipulación del placebo Durante la sesión II, realizaremos una evaluación de la respuesta al placebo de la siguiente manera. En primer lugar, el paciente estará expuesto a un estímulo de calor adaptado individualmente y nocivo moderado (hasta 1 minuto de duración) administrado en el antebrazo dominante. Después de la aplicación tópica de una crema de manos neutra (como la vaselina), que se presentará a los participantes con anticipación como una crema analgésica muy poderosa, se tomará un descanso de 15 minutos después de lo cual se le indicará al sujeto que la crema estará activa durante los próximos 30 minutos. -40 min durante los cuales se realizará la evaluación repetida de la percepción del dolor. Primero, se dará una intensidad más baja del estímulo de calor (un procedimiento de acondicionamiento). Luego, con un descanso adicional de 10 min, se entregarán dos estímulos de la temperatura elegida inicialmente y se evaluará la percepción del dolor. La respuesta del placebo se calculará como una reducción del dolor entre la aplicación del dolor con calor posterior al preacondicionamiento. Los participantes también califican su expectativa del dolor antes y el dolor realmente percibido después de cada estímulo de calor.

Durante esta sesión, todos los pacientes también se someterán a la evaluación psicológica de la siguiente manera: la ansiedad, el catastrofismo relacionado con el dolor y la calidad del sueño se evaluarán a través de los cuestionarios relevantes del conjunto de evaluación psicológica desarrollado para nuestro estudio Horizonte 2020 en curso. Además, todos los participantes llenarán el cuestionario de la Escala de sugestionabilidad multidimensional de Iowa (MISS) para la evaluación de la sugestionabilidad individual.

Además de la evaluación psicológica, los pacientes se someterán a una evaluación cognitiva / atencional de la flexibilidad cognitiva y la memoria de trabajo utilizando las partes A y B de la prueba Trail-Making y la prueba de envío de símbolos de dígitos.

Seguimiento La evaluación longitudinal del nivel de dolor clínico se informará cada dos semanas durante las 8 semanas del tratamiento, a través de una aplicación de teléfono inteligente que se descargará en los dispositivos de los pacientes participantes, o mediante llamadas telefónicas de seguimiento a los pacientes/diario impreso. Además, el protocolo de laboratorio de evaluación completo realizado al inicio se repetirá al final del período de tratamiento.