"Fix the Dysfunction"-Konzept für die mechanismusbasierte pharmakologische Behandlung von neuropathischen Schmerzen durch Medikamente (0381-16)

Einleitung Die Behandlung von neuropathischen Schmerzen war im letzten halben Jahrhundert ein Ziel zahlreicher Forschungsprojekte mit insgesamt enttäuschenden Ergebnissen. Diese schwachen Errungenschaften stehen im Gegensatz zu erheblichen Fortschritten beim Verständnis der Schmerzmechanismen, und es wurden zahlreiche Moleküle entwickelt, um sie anzugehen. Die Notwendigkeit, Patienten, die wahrscheinlich auf die Behandlung ansprechen, besser zu identifizieren, kommt von den Experten für neuropathische Schmerzen in Bezug auf den pharmakologischen Bereich.

Die grundlegende Behauptung dieses Projekts ist, dass das Schmerzmodulationsprofil bei Schmerzpatienten in Richtung eines pro-nozizeptiven Modus verändert ist und dass die spezifischen einzelnen oder multiplen Dysfunktionen der Schmerzmodulation, die dieser pro-nozizeptiven Wirkung zugrunde liegen, durch therapeutische Linien angegangen werden sollten, die umkehrbar sind die Modulation zurück in Richtung Eu-Nozizeptivität.

Das Ziel dieser Änderung ist es zu zeigen, dass die Wirksamkeit der Schmerzbehandlung bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie optimiert werden kann, indem die Wahl der pharmakologischen Behandlung nach dem Konzept „Behebung der Dysfunktion“ individualisiert wird. Methoden Studiendesign Dies ist eine Längsschnitt-Doppelblind-Nicht-Crossover-Studie mit parallelen Gruppen. Es wird drei pharmakologische Behandlungsarme geben, einen für jede Behandlung: SNRIs Duloxetin, Ca++-Kanalblocker Pregabalin und inaktives Placebo. Alle Behandlungen werden Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie verabreicht. Alle Patienten werden drei Laborsitzungen unterzogen. Eine einheitliche Bewertung wird vor Beginn (Sitzung I) und am Ende der Behandlung (Sitzung III) durchgeführt. Diese psychophysische Bewertung ihrer Schmerzmodulation, physiologische Bewertung, die eine EEG-Aufzeichnung im Ruhezustand zusammen mit durch Kontaktwärme evozierten Potentialen (CHEPs) und eine Bewertung der Erregbarkeit des motorischen Kortex umfasst, und eine psychologische Bewertung mit schmerzbezogenen psychologischen Fragebögen. Darüber hinaus umfasst Sitzung I auch eine klinische Untersuchung zur Beurteilung der Merkmale der Neuropathie und der Schwere der Symptome.

Nach einem Monat nach der ersten Sitzung I werden alle Patienten der Laborsitzung unterzogen, um ihre Reaktionsfähigkeit auf experimentelle Placebo-Manipulation (Sitzung II) zu bewerten, einschließlich des Ausfüllens von Fragebögen im Zusammenhang mit der Vorhersage des Placebo-Effekts.

Zwischen den Sitzungen I und II werden die Patienten ein elektronisches Tagebuch führen, um ihre klinische Schmerzintensität zu bewerten.

Eine Gruppe gleichaltrig gesunder Probanden wird zusammen mit der EEG-Aufzeichnung einem psychophysischen Schmerzmodulationsprotokoll unterzogen, das alles in einer Sitzung durchgeführt wird. Diese Daten dienen als Referenzdaten für diese Studie.

Patienten Dreihundert Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie werden rekrutiert. Einschlusskriterien: Alter von 18-80 Jahren, beide Geschlechter, nicht schwanger oder stillend, frei von signifikanten chronischen Schmerzsyndromen außer der Neuropathie, frei von schweren neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen wie Demenz, Psychose und ähnlichem. Ausschlusskriterien: Kommunikations- und Sprachschwierigkeiten, die ihre Leistung in den verschiedenen Tests behindern.

Einhundert gesunde Probanden werden rekrutiert. Einschlusskriterien: Alter von 18-80 Jahren, beide Geschlechter, nicht schwanger oder stillend, frei von signifikanten chronischen Schmerzsyndromen, frei von schweren neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen wie Demenz, Psychosen und ähnlichem. Ausschlusskriterien: Kommunikations- und Sprachschwierigkeiten, die ihre Leistung in den verschiedenen Tests behindern.

Bewertung von Neuropathie und Grundschmerz Die klinische Bewertung basiert auf einem klinischen Interview und einer Untersuchung, die Daten werden anhand der Toronto-Skala erhoben. Die Schmerzbeurteilung über einen Zeitraum von vier Wochen wird wöchentlich über eine Smartphone-Anwendung oder durch telefonische Nachsorgeanrufe bei den Patienten/gedrucktes Tagebuch aufgezeichnet. Quantitative sensorische Tests (Bewertung der thermischen sensorischen Schwellen) und/oder EMG-Bewertung werden am am stärksten betroffenen Fuß durchgeführt, um den Schweregrad der Neuropathie zu bewerten. Was QST betrifft, folgen wir dem DFNS für die folgenden Punkte: Sensorische und Schmerzschwellen. getestet mit 3x3cm Kontakt-Peltier-Sonde des Thermal Sensory Analyzer (TSA, Medoc, Israel)-Geräts. Die Basistemperatur wird auf 32 °C eingestellt; mit Reizänderungsrate von 1 oC/sec zur Beurteilung der Sensibilitäts- und Schmerzschwelle. Die Schwellenwerte für Hitze- und Kälteschmerz werden anhand der Grenzwertmethode gemessen, basierend auf dem Mittelwert von 3 Antworten. Die mechanische Sensibilität und die Schmerzschwelle werden mit von Frey-Filamenten (Bioseb, Frankreich) bewertet, die in aufsteigender Reihenfolge bei mehreren Wiederholungen angewendet werden. Es werden fünf Schwellenbestimmungen vorgenommen, jede mit einer Reihe von ansteigenden und absteigenden Reizintensitäten. Die Endschwelle ist das geometrische Mittel dieser fünf Reihen von über- und unterschwelligen Reizintensitäten. Dynamische mechanische Allodynie mit Standardbürste. Vibrationserkennungsschwelle (VDT). Dieser Test wird mit einer genormten Stimmgabel (64 Hz) durchgeführt, die auf Zehen und Kniescheibe aufgesetzt wird. Die Vibrationserkennungsschwelle wird durch drei Reihen von absteigenden Reizintensitäten bestimmt, die von der "wandernden" Spitze eines Dreiecks bestimmt werden, das durch die Vibration bewegt und auf der Stimmgabel angezeigt wird, indem das arithmetische Mittel der Werte verwendet wird, wenn der Teilnehmer gerade aufgehört hat, Vibrationen wahrzunehmen ( in x/8). Druckschmerzschwelle (PPT). Mit einem Druckalgometer (Kontaktfläche 1 cm2) wird über einem Fußmuskel in 3 Serien langsam ansteigender Reizintensität (0,5 kg/s, entsprechend 50 kPa/s) die Schwelle für Druckschmerz gemessen. Der Schwellwert wird dann als arithmetisches Mittel der 3 Reihen (in kPa) bestimmt.

Psychophysische Schmerzmodulationsprotokolle Die CPM-Antwort wird durch zwei Teststimuli bewertet: (i) Kontaktwärme, ein 10-Zoll-Kontaktwärmestimulus (30 x 30 mm Thermode, TSA-2001, Medoc, Israel), der an den linken Unterarm bei der individuell vorgegebenen abgegeben wird Temperatur, die eine Schmerzintensität von 60 auf einem 0-100 NPS hervorrief. (ii) mechanische Stimuli, drei Anwendungen eines Druck-Algometer-Geräts, Algomed, Medoc Israel), für jeweils 1 Zoll mit einem Interstimulus-Intervall (ISI) von 5 Zoll (um Summierung zu verhindern). Konditionierungsreiz wird das Eintauchen in kaltes Wasser in einen Wasserbehälter von 8-10oC sein. Alternativ können die Test- und Konditionierungsreize auf den oberen oder/und unteren Rücken angewendet werden. Außerdem können wir anstelle von kaltem Wasser einen Kontaktwärmereiz oder eine Eispackung verwenden. Nach einer kurzen Eingewöhnung in die verschiedenen Reize wird jeder Testreiz verabreicht und die Reaktion gemessen. Es wird eine 10-minütige Pause eingelegt, und dann wird der Konditionierungsreiz gegeben, während dessen die drei Testreize wiederholt werden. Die Differenz zwischen dem Ergebnis des konditionierten Teststimulus und dem eigenständigen Ergebnis wird als CPM-Effekt genommen. Unter https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA finden Sie unser detailliertes Protokoll.

Die TS-Reaktion wird am linken Unterarm mit zwei Tests gemessen: (i) mechanische Reize; Anwendung eines 180gr (# 6.45) von Frey Filaments. NPS wird nach einer einzigen Anwendung und nach der letzten Anwendung in der Serie von 10 sich wiederholenden Stimuli mit einem Inter-Stimulus-Intervall von 1 Zoll erhalten. (ii) elektrische Stimuli, eine Serie von einem einzelnen und dann von 10 elektrischen Stimuli wird mit einer Schmerzintensität von 50 und einem ISI von 1" gegeben, wobei die Stimulationsparameter wie für NFR beschrieben verwendet werden (iii) tonischer Hitzestimulus von 50/100 für 30" mit Bewertungen entlang des Stimulus. Die Differenz zwischen der letzten und der ersten Punktzahl für jeden Stimulustyp wird als TS-Punktzahl genommen. Darüber hinaus dienen die Größenschätzung des überschwelligen Schmerzes mit tonischen Stimuli von 45 °C, 47 °C und 49 °C, jeweils 10 Zoll, und Schmerzwerte als Reaktion auf das Eintauchen der Hand als statische Schmerzparameter der Schmerzempfindlichkeit.

EEG-Protokoll Ruhezustands-EEG und durch Kontaktwärme hervorgerufene Potentiale (CHEPs) werden mit dem 64-Kanal-EEG-System ActiChamp (Brain Products GmbH, München, Deutschland) aufgezeichnet. Die Daten werden zur Offline-Analyse auf der Festplatte gespeichert.

CHEPs werden für alle folgenden „Teststimuli“ aufgezeichnet. Dabei handelt es sich um phasische Stimuli (PATHWAY-System, Medoc, Israel), die an den Unterarm abgegeben werden und bei 70 °C/s ansteigen, mit sofortiger Rückkehr zur Anpassung, mit einer Spitzenintensität bei einer vorbestimmten Temperatur, die Schmerzen hervorruft60. Für die neurophysiologische Bewertung von CPM gibt es zwei Stimuliblöcke; jeweils bestehend aus 30 Stimuli, aufgeteilt in zwei Züge von 15 Stimuli, die durch 5' getrennt sind, ISI ist 8-12". Schmerzbewertungen werden parallel zur Aufzeichnung von CHEPs nach jedem Stimulus erhalten. Der erste Block wird eigenständig gegeben; der zweite wird parallel zum Eintauchen der anderen Hand in kaltes Wasser von 8-10oC als „Konditionierungsstimulus“ gegeben. Alternativ dient eine tonische Kontaktwärme oder eine Eispackung als konditionierender Stimulus. Der CPM-Effekt ist die Differenz zwischen den Stromdichtekarten der CHEPs als Reaktion auf Teststimuli, die vor und während der Konditionierungsstimuli gegeben werden. EEG-Analyse: Die Quellenlokalisierung von Gehirngeneratoren wird durch sLORETA (kostenlose akademische Software unter: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) verfolgt, um statistische nicht-parametrische Karten aus der Kontaktwärme und dem elektrischen Schmerz, der hervorgerufen wird, zu berechnen Potenziale zielten darauf ab, die aktivsten kortikalen Bereiche im Zusammenhang mit dem CPM zu identifizieren. Nach der Identifizierung der interessierenden Regionen (ROIs) basierend auf ihrer mutmaßlichen Rolle bei der schmerzhemmenden und erleichternden Modulationsverarbeitung berechnet S-LORETA den durchschnittlichen Stromdichtewert für die ROI oder das Voxel mit maximaler Aktivität für jeden Patienten, basierend auf der individuellen Elektrode Koordinaten.

EEG-Frequenzanalyse. Jeder 3-Minuten-Aufzeichnungsabschnitt im Ruhezustand wird in Segmente von 1 Sekunde unterteilt. Segmente, die durch Augenbewegungen, Muskelaktivität oder andere Artefakte kontaminiert sind, werden aus der weiteren Analyse entfernt. Die verbleibenden Segmente werden einer Zeitfrequenzanalyse unter Verwendung einer Wavelet-Transformation unterzogen, d. h. einer Zerlegung des Signals in verschiedene Wavelet-Vorlagen, die jeweils eine kombinierte Zeit-Frequenz-Darstellung darstellen und denen jeweils ein Koeffizient gemäß ihrer Übereinstimmung mit dem ursprünglichen Signal zugewiesen wird. Wir werden die (über die Zeit gemittelten) Koeffizienten verwenden, um die Frequenzinhaltsleistung und Spitzenfrequenz für jedes der folgenden Frequenzbänder zu berechnen: Delta (2–4 Hz), Theta (4–8 Hz), Alpha 1 (8–10 Hz), Alpha 2 (10–12 Hz), Beta (13–25 Hz) und Gamma (>30 Hz). Die Koeffizienten des Signals an unterschiedlichen Orten der Kopfhaut können verwendet werden, um die Phasensynchronisation und die Kohärenz der Aktivität zwischen verschiedenen Gehirnregionen zu berechnen, was die funktionelle Konnektivität zwischen verwandten Gehirnregionen widerspiegelt.

Behandlungen Die Patienten nehmen 2 Tabletten/Tag von entweder (i) Duloxetin 60 mg oder (ii) Pregabalin 150 mg x 2/Tag oder (iii) Placebo für 8 Wochen ein. In den ersten 7 Tagen beträgt die Duloxetin-Dosis 30 mg/Tag, um Nebenwirkungen zu verringern und die Compliance zu verbessern. Entsprechend beträgt die anfängliche 7-Tage-Dosis von Pregabalin 75 mg x 2. Für Duloxetin ist die morgendliche Dosis eine Scheinpille. Die Study Nurse steht den Patienten bei auftretenden Nebenwirkungen oder Problemen zur Verfügung und übermittelt die relevanten Daten an den PI. Alle Mitarbeiter und Patienten werden gegenüber der gegebenen Behandlung verblindet (doppelblindes Design). Die Person, die die unmittelbare und die langfristige Nachsorge durchführt, wird nicht wissen, was die Ergebnisse der Beurteilungen vor der Behandlung waren.

Placebo-Manipulationssitzung Während Sitzung II werden wir wie folgt eine Bewertung der Placebo-Reaktion durchführen. Zunächst wird der Patient einem mäßigen, schädlichen, individuell angepassten Hitzereiz (bis zu 1 Minute Dauer) ausgesetzt, der auf den dominanten Unterarm gegeben wird. Nach der topischen Anwendung einer neutralen Handcreme (wie Vaseline), die den Teilnehmern im Voraus als sehr starke analgetische Creme präsentiert wird, wird eine 15-minütige Pause eingelegt, nach der dem Probanden mitgeteilt wird, dass die Creme für die nächsten 30 aktiv sein wird -40 Minuten, in denen eine wiederholte Beurteilung der Schmerzwahrnehmung durchgeführt wird. Zunächst wird eine geringere Intensität des Wärmereizes gegeben (ein Konditionierungsverfahren). Dann werden mit einer weiteren 10-minütigen Pause zwei Stimuli der ursprünglich gewählten Temperatur abgegeben und die Schmerzwahrnehmung bewertet. Die Placebo-Reaktion wird als Schmerzreduktion zwischen Wärmeschmerzanwendung nach und vor der Konditionierung berechnet. Die Teilnehmer bewerten auch ihre Schmerzerwartung vor und den tatsächlich empfundenen Schmerz nach jedem Wärmereiz.

Während dieser Sitzung werden alle Patienten auch der psychologischen Bewertung wie folgt unterzogen: Angst, schmerzbedingte Katastrophierung und Schlafqualität werden durch die relevanten Fragesteller des Satzes psychologischer Bewertung bewertet, der für unsere laufende Horizon 2020-Studie entwickelt wurde. Darüber hinaus füllen alle Teilnehmer den Fragebogen Multidimensional Iowa Suggestibility Scale (MISS) zur Einschätzung der individuellen Suggestibilität aus.

Zusätzlich zur psychologischen Bewertung werden die Patienten einer kognitiven / aufmerksamkeitsbezogenen Bewertung der kognitiven Flexibilität und des Arbeitsgedächtnisses unterzogen, wobei die Teile Trail-Making-Test A und B sowie der Digit Symbol Submission Test verwendet werden.

Nachsorge Die Längsschnittbeurteilung des klinischen Schmerzniveaus wird alle zwei Wochen über 8 Wochen der Behandlung über eine Smartphone-Anwendung, die auf die Geräte der teilnehmenden Patienten heruntergeladen wird, oder durch Nachsorge-Telefonanrufe an die Patienten/gedrucktes Tagebuch gemeldet. Darüber hinaus wird das vollständige Bewertungslaborprotokoll, das zu Studienbeginn durchgeführt wurde, am Ende des Behandlungszeitraums wiederholt.