"Fix the Dysfunction"-koncept för mekanismbaserad farmakologisk behandling av neuropatisk smärta med läkemedel (0381-16)

Inledning Behandling av neuropatisk smärta har varit ett mål för många forskningsprojekt under det senaste halvseklet, med övergripande nedslående resultat. Dessa dåliga prestationer står i kontrast till betydande framsteg i förståelsen av smärtmekanismer och många molekyler som utvecklats för att hantera dem. Behovet av att bättre identifiera patienter som sannolikt kommer att svara på behandling kommer från experter på neuropatisk smärta när det gäller den farmakologiska domänen.

Det grundläggande påståendet i detta projekt är att smärtmoduleringsprofilen förändras hos smärtpatienter mot ett pro-nociceptivt läge, och att de specifika enstaka eller multipla dysfunktionerna av smärtmodulering som ligger till grund för denna pro-nociceptivitet bör riktas mot terapeutiska linjer som kan vända moduleringen tillbaka mot eu-nociceptivitet.

Syftet med detta ändringsförslag är att visa att smärtbehandlingseffektivitet för smärtsam diabetisk neuropati kan optimeras genom att individualisera farmakologiska behandlingsval utifrån konceptet "fixa dysfunktionen" Metoder Studiedesign Detta är en longitudinell dubbelblind icke-korsningsstudie med parallella grupper. Det kommer att finnas tre farmakologiska behandlingsarmar, en per varje behandling: SNRI duloxetin, Ca++-kanalblockerare pregabalin och inaktiv placebo. Alla behandlingar kommer att ges till patienter med smärtsam diabetesneuropati. Alla patienter kommer att genomgå tre labbsessioner. En enhetlig bedömning kommer att göras före start (session I) och i slutet av behandlingar (session III). Denna psykofysiska bedömning av deras smärtmodulering, fysiologisk bedömning som kommer att inkludera EEG-inspelning i vilotillstånd tillsammans med kontaktvärmeframkallade potentialer (CHEPs) och bedömning av motorisk cortex excitabilitet, och psykologisk bedömning med smärtrelaterade psykologiska frågeformulär. Dessutom kommer Session I även att innehålla en klinisk undersökning för bedömning av neuropatikarakteristika och symtomens svårighetsgrad.

Efter en månad efter den första session I kommer alla patienter att genomgå labbsessionen för att bedöma deras lyhördhet för experimentell placebomanipulation (session II), inklusive att fylla frågeställare i samband med förutsägelse av placeboeffekt.

Mellan session I och II kommer patienterna att fylla i en elektronisk dagbok för att utvärdera deras kliniska smärtintensitet.

En grupp av åldersmatchade friska försökspersoner kommer att genomgå ett psykofysisk smärtmoduleringsprotokoll tillsammans med EEG-registreringen, allt utfört i en session. Dessa data kommer att tjäna som referensdata för denna studie.

Patienter Trehundra patienter med smärtsam diabetesneuropati kommer att rekryteras. Inklusionskriterier: ålder 18-80 år, båda könen, icke-gravid eller ammande, fri från signifikanta kroniska smärtsyndrom andra än neuropati, fri från större neurologiska eller psykiatriska störningar som demens, psykoser och liknande. Uteslutningskriterier: kommunikations- och språksvårigheter som hindrar deras prestation i de olika proven.

Etthundra friska försökspersoner kommer att rekryteras. Inklusionskriterier: ålder 18-80 år, båda könen, icke-gravid eller ammande, fri från betydande kroniska smärtsyndrom, fri från större neurologiska eller psykiatriska störningar såsom demens, psykoser och liknande. Uteslutningskriterier: kommunikations- och språksvårigheter som hindrar deras prestation i de olika proven.

Bedömning av neuropati och baslinjesmärta Klinisk utvärdering kommer att baseras på en klinisk intervju och undersökning, data kommer att samlas in med hjälp av Toronto-skalan. Bedömning av smärta under fyra veckor kommer att registreras via en smarttelefonapplikation veckovis, eller genom uppföljande telefonsamtal till patienter/tryckt dagbok. Kvantitativ sensorisk testning (bedömning av termiska sensoriska trösklar) och/eller EMG-bedömning kommer att utföras på den mest drabbade foten för att utvärdera neuropatins svårighetsgrad. QST-mässigt kommer vi att följa DFNS för följande punkter: Sensoriska och smärttrösklar. testad med 3x3 cm kontakt Peltier-sond för Thermal Sensory Analyzer (TSA, Medoc, Israel). Baslinjetemperaturen kommer att ställas in på 32oC; med stimulusförändringshastighet på 1 oC/sek för bedömning av sensorisk och smärttröskel. Tröskelvärden för värme och köldsmärta kommer att mätas med hjälp av gränsmetoder, baserat på medelvärdet av 3 svar. Mekanisk sensorisk och smärttröskel kommer att bedömas med von Frey filament (Bioseb, Frankrike) applicerade i stigande ordning vid flera repetitioner. Fem tröskelbestämningar kommer att göras, var och en med en serie av stigande och fallande stimulansintensiteter. Den slutliga tröskeln är det geometriska medelvärdet av dessa fem serier av supra- och subtröskelstimuliintensiteter. Dynamisk mekanisk allodyni med standardborste. Vibrationsdetekteringströskel (VDT). Detta test utförs med en standardiserad stämgaffel (64 Hz) som placeras på tårna och patella. Vibrationsdetekteringströskeln bestäms av tre serier av fallande stimulansintensiteter som bestäms från den "vandrande" spetsen av en triangel som flyttas med hjälp av vibrationen och indikeras på stämgaffeln med hjälp av det aritmetiska medelvärdet av värdena när deltagaren precis slutat uppfatta vibrationer ( i x/8). Trycksmärttröskel (PPT). Med hjälp av en tryckalgometer (kontaktyta 1 cm2) mäts tröskeln för tryckinducerad smärta över en fotmuskel i 3 serier av långsamt ökande stimulansintensiteter (0,5 kg/s, motsvarande 50 kPa/s). Tröskeln bestäms sedan som det aritmetiska medelvärdet av 3-serien (i kPa).

Psykofysiska smärtmoduleringsprotokoll CPM-svar kommer att bedömas med två teststimuli: (i) kontaktvärme, en 10" kontaktvärmestimulus (30x30 mm termod, TSA-2001, Medoc, Israel) levererad till vänster underarm vid den individuellt förutbestämda temperatur som framkallade smärtintensitet på 60 på en 0-100 NPS. (ii) mekaniska stimuli, tre applicering av tryckalgometeranordning, Algomed, Medoc Israel), för 1" vardera levererad med interstimulusintervallet (ISI) på 5" (för att förhindra summering). Konditioneringsstimulans kommer att vara kallvattennedsänkning av andra handen i en vattenbehållare på 8-10oC. Alternativt kan test- och konditionsstimuli appliceras på övre och/eller nedre delen av ryggen. Dessutom kan vi istället för kallt vatten använda en kontaktvärmestimuli eller ispaket. Efter kort bekantskap med de olika stimulierna kommer varje teststimulus att administreras och responsen mätas. En 10' paus kommer att tas, och sedan ges konditioneringsstimulansen, under vilken de tre teststimulierna kommer att upprepas. Skillnaden mellan betingat teststimulusresultat och det fristående resultatet kommer att tas som CPM-effekten. Se https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA för vårt detaljerade protokoll.

TS-respons kommer att mätas på vänster underarm med hjälp av två tester: (i) mekaniska stimuli; applicering av en 180gr (# 6,45) von Frey filament. NPS kommer att erhållas efter en enda applicering och efter den sista appliceringen i serien av 10 repetitiva stimuli med ett 1" inter-stimulusintervall. (ii) elektriska stimuli, en serie av en enda och sedan 10 elektriska stimuli kommer att ges med intensiteten Pain50 och ISI på 1", med hjälp av stimuleringsparametrarna som beskrivs för NFR (iii) tonisk värmestimulus på 50/100 för 30" med betyg längs stimulansen. Skillnaden mellan den sista och den första poängen för varje typ av stimulans kommer att tas som TS-poäng. Dessutom kommer magnituduppskattning av övertröskelsmärta med toniska stimuli på 45oC, 47oC och 49oC, 10" vardera, och smärtpoäng som svar på handnedsänkning att fungera som de statiska smärtparametrarna för smärtkänslighet.

EEG-protokoll EEG i vilotillstånd och kontaktvärmeframkallade potentialer (CHEP) kommer att spelas in med 64 kanalers ActiChamp EEG-system (Brain Products GmbH, München, Tyskland). Data kommer att sparas på hårddisken för offlineanalys.

CHEP kommer att registreras för alla följande "teststimuli". Dessa kommer att vara fasiska stimuli (PATHWAY-systemet, Medoc, Israel), som levereras till underarmen, stiger med 70oC/sek med omedelbar återgång till anpassning, med toppintensitet vid förutbestämd temperatur som framkallar smärta60. För den neurofysiologiska bedömningen av CPM kommer det att finnas två block av stimuli; var och en bestående av 30 stimuli, uppdelade i två tåg med 15 stimuli åtskilda av 5', ISI är 8-12". Smärtvärden kommer att erhållas parallellt med inspelningen av CHEP, efter varje stimulans. Det första blocket kommer att ges som ett fristående; den andra kommer att ges parallellt med nedsänkning av den andra handen i kallt vatten på 8-10oC som "konditioneringsstimulans". Alternativt kommer en tonic-kontaktvärme- eller ispaketapplikation att tjäna en konditioneringsstimulans. CPM-effekten kommer att vara skillnaden mellan de aktuella densitetskartorna för CHEP:erna som svar på teststimuli som ges före och under konditioneringsstimuli. EEG-analys: Källlokalisering av hjärngeneratorer kommer att eftersträvas av sLORETA (gratis akademisk programvara på: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) för att beräkna statistiska icke-parametriska kartor från kontaktvärmen och den elektriska smärtan som framkallas potentialer som syftade till att identifiera de mest aktiva kortikala områdena relaterade till CPM. Efter att ha identifierat regionerna av intresse (ROI) baserat på deras förmodade roll i smärthämmande och underlättande moduleringsbearbetning, kommer S-LORETA att beräkna det genomsnittliga strömtäthetsvärdet för ROI eller voxel med maximal aktivitet för varje patient, baserat på den individuella elektroden koordinater.

EEG-frekvensanalys. Varje 3-minuters inspelningssektion i vilotillstånd kommer att delas upp i segment om 1 sekund. Segment som är förorenade med ögonrörelser, muskelaktivitet eller andra artefakter kommer att tas bort från vidare analys. De återstående segmenten kommer att bli föremål för tidsfrekvensanalys med användning av wavelet-transform, dvs sönderdelning av signalen till olika wavelet-mallar representerar var och en en kombinerad tids-frekvensrepresentation och var och en tilldelad en koefficient i enlighet med dess matchning med den ursprungliga signalen. Vi kommer att använda koefficienterna (genomsnittligt över tiden) för att beräkna frekvensinnehållseffekten och toppfrekvensen för vart och ett av följande frekvensband: delta (2-4Hz), theta (4-8Hz), alfa 1 (8-10Hz), alfa 2 (10-12Hz), beta (13-25Hz) och gamma (>30Hz). Koefficienterna för signalen vid olika lägen i hårbotten kan användas för att beräkna fassynkronisering och koherensen av aktiviteten mellan olika hjärnregioner, vilket återspeglar funktionell anslutning mellan relaterade hjärnregioner.

Behandlingar Patienterna kommer att ta 2 tabletter/dag av antingen (i) duloxetin 60 mg eller (ii) pregabalin 150 mg x 2/dag eller (iii) placebo i 8 veckor. Under de första 7 dagarna kommer dosen av duloxetin att vara 30 mg/dag för att minska biverkningarna och förbättra följsamheten. I linje kommer den initiala 7-dagarsdosen av pregabalin att vara 75 mg x 2. För duloxetin kommer morgondosen att vara ett skenpiller. Studiesjuksköterskan kommer att vara tillgänglig för patienterna angående eventuella biverkningar eller problem som uppstår, och kommunicera relevanta data till PI. All personal och patienter kommer att bli blinda för den givna behandlingen (dubbelblinddesign). Den person som genomför den omedelbara och den långsiktiga uppföljningen kommer inte att veta vad resultatet var av bedömningarna före behandlingen.

Placebo-manipulationssession Under session II kommer vi att utföra en utvärdering av placeborespons enligt följande. Först kommer patienten att utsättas för måttlig skadlig individuellt anpassad värmestimulans (upp till 1 minuts varaktighet) som ges på den dominerande underarmen. Efter lokal applicering av en neutral handkräm (som vaselin), som kommer att presenteras för deltagarna i förväg som en mycket kraftfull smärtstillande kräm, kommer 15 minuters paus att tas, varefter försökspersonen kommer att berätta att krämen kommer att vara aktiv under de kommande 30 minuterna. -40 min under vilken upprepad bedömning av smärtuppfattning kommer att utföras. Först kommer lägre intensitet av värmestimulansen att ges (en konditioneringsprocedur). Sedan, med ytterligare 10 minuters paus, kommer två stimuli av den initialt valda temperaturen att levereras, och smärtuppfattningen kommer att bedömas. Placebosvaret kommer att beräknas som en smärtreduktion mellan applicering av värmesmärta efter och förkonditionering. Deltagarna bedömer också sin förväntan på smärtan före, och den faktiskt upplevda smärtan efter varje värmestimulans.

Under denna session kommer alla patienter också att genomgå den psykologiska bedömningen enligt följande: Ångest, smärtrelaterad katastrof och sömnkvalitet kommer att bedömas via relevanta frågeställare i den uppsättning psykologiska bedömningar som utvecklats för vår pågående Horizon 2020-studie. Dessutom kommer alla deltagare att fylla i frågeställaren Multidimensional Iowa Suggestibility Scale (MISS) för bedömning av individuell suggestibilitet.

Utöver den psykologiska utvärderingen kommer patienterna att genomgå kognitiv / uppmärksamhetsbedömning av kognitiv flexibilitet och arbetsminne med hjälp av Trail-Making Test A och B-delarna, och Digit Symbol Submission Test.

Uppföljning Longitudinell bedömning av klinisk smärtnivå kommer att rapporteras varannan vecka under 8 veckor av behandlingen, via en smarttelefonapplikation som kommer att laddas ner till deltagande patientens enheter, eller genom uppföljande telefonsamtal till patienter/tryckt dagbok. Dessutom - det fullständiga laboratorieprotokollet som utförts vid baslinjen kommer att upprepas i slutet av behandlingsperioden.