"Korjaa toimintahäiriö" -konsepti neuropaattisen kivun mekanismiin perustuvalle lääkehoidolle lääkkeillä (0381-16)

Johdanto Neuropaattisen kivun hoito on ollut lukuisten tutkimusprojektien tavoite viimeisen puolen vuosisadan ajan, ja tulokset ovat yleisesti ottaen pettymys. Nämä huonot saavutukset ovat ristiriidassa merkittävien edistysten kanssa kipumekanismien ymmärtämisessä, ja lukuisia molekyylejä on kehitetty niiden torjumiseksi. Tarve tunnistaa paremmin potilaat, jotka todennäköisesti reagoivat hoitoon, tulevat neuropaattisen kivun asiantuntijoilta farmakologisen alueen osalta.

Tämän projektin perusväite on, että kipupotilaiden kivun modulaatioprofiili muuttuu pro-nosiseptiiviseen tilaan ja että tämän pronosiseptiivisuuden taustalla olevat kivun modulaation erityiset yksittäiset tai useat toimintahäiriöt tulisi kohdistaa terapeuttisilla linjoilla, jotka voivat kääntää päinvastaisen. modulaatio takaisin kohti eu-nosiseptiivisuutta.

Tämän tarkistuksen tavoitteena on osoittaa, että kivun hoidon tehokkuutta kivuliaassa diabeettisessa neuropatiassa voidaan optimoida yksilöimällä farmakologisen hoidon valinta "korjaa toimintahäiriö" -konseptin mukaisesti. Menetelmät Tutkimussuunnitelma Tämä on pitkittäinen kaksoissokkotutkimus, jossa on rinnakkaisryhmiä. Farmakologisia hoitoryhmiä on kolme, yksi kutakin hoitoa kohti: SNRI:t duloksetiini, Ca++-kanavien salpaaja pregabaliini ja inaktiivinen lumelääke. Kaikki hoidot annetaan kivuliasta diabeettista neuropatiaa sairastaville potilaille. Kaikille potilaille suoritetaan kolme laboratoriokäyntiä. Yhtenäinen arviointi suoritetaan ennen aloitusta (istunto I) ja hoitojen lopussa (istunto III). Tämä psykofyysinen arvio niiden kivun modulaatiosta, fysiologinen arviointi, joka sisältää lepotilan EEG-tallentamisen sekä kosketuslämmön aiheuttamat potentiaalit (CHEP) ja motorisen aivokuoren kiihtyvyysarvioinnin sekä psykologisen arvioinnin kipuun liittyvillä psykologisilla kyselylomakkeilla. Lisäksi istunto I sisältää myös kliinisen tutkimuksen neuropatian ominaisuuksien ja oireiden vakavuuden arvioimiseksi.

Kuukauden kuluttua ensimmäisen istunnon I jälkeen kaikki potilaat käyvät läpi laboratorioistunnon, jossa arvioidaan heidän reagointikykynsä kokeelliseen lumelääkekäsittelyyn (istunto II), mukaan lukien lumelääkkeen vaikutuksen ennustamiseen liittyvien kysyjien täyttäminen.

Istunnon I ja II välillä potilaat täyttävät sähköisen päiväkirjan kliinisen kivun voimakkuuden arvioimiseksi.

Ryhmä ikäisiä terveitä koehenkilöitä käy läpi psykofyysisen kivun modulaatioprotokollan yhdessä EEG-tallennuksen kanssa, kaikki suoritetaan yhdessä istunnossa. Nämä tiedot toimivat tämän tutkimuksen vertailutietoina.

Potilaat Rekrytoidaan kolmesataa kivuliasta diabeettista neuropatiapotilasta. Osallistumiskriteerit: 18–80-vuotiaat, molemmat sukupuolet, ei-raskaana oleva tai imettävä, vailla muita merkittäviä kroonisia kipuoireyhtymiä kuin neuropatiaa, vailla vakavia neurologisia tai psykiatrisia häiriöitä, kuten dementiaa, psykoosia ja vastaavia. Poissulkemiskriteerit: kommunikaatio- ja kielivaikeudet, jotka estävät heidän suoritustaan ​​eri testeissä.

Rekrytoidaan sata tervettä tutkittavaa. Osallistumiskriteerit: 18-80-vuotiaat, molemmat sukupuolet, ei-raskaana oleva tai imettävä, vailla merkittäviä kroonisia kipuoireyhtymiä, vailla vakavia neurologisia tai psykiatrisia häiriöitä, kuten dementiaa, psykoosia ja vastaavia. Poissulkemiskriteerit: kommunikaatio- ja kielivaikeudet, jotka estävät heidän suoritustaan ​​eri testeissä.

Neuropatian ja lähtötilanteen kivun arviointi Kliininen arviointi perustuu kliiniseen haastatteluun ja tutkimukseen, tiedot kerätään Toronton asteikolla. Neljän viikon kivun arviointi tallennetaan älypuhelinsovelluksella viikoittain tai potilaalle soitetuilla jälkipuheluilla/painetulla päiväkirjalla. Kvantitatiivinen sensorinen testaus (lämpöaistin kynnysten arviointi) ja/tai EMG-arviointi suoritetaan eniten sairastuneelle jalalle neuropatian vakavuuden arvioimiseksi. QST-viisassa noudatamme DFNS:ää seuraaville kohteille: Sensoriset ja kipukynnykset. testattu Thermal Sensory Analyzer -laitteen (TSA, Medoc, Israel) 3x3 cm:n kontakti Peltier-sondilla. Peruslämpötilaksi asetetaan 32 oC; ärsykkeen muutosnopeudella 1 oC/s aisti- ja kipukynnyksen arvioimiseksi. Lämpö- ja kylmäkivun kynnykset mitataan rajojen menetelmällä, joka perustuu kolmen vasteen keskiarvoon. Mekaaninen sensorinen ja kipukynnys arvioidaan von Frey filamenteilla (Bioseb, Ranska) nousevassa järjestyksessä useissa toistoissa. Tehdään viisi kynnysmääritystä, joista jokaisessa on sarja nousevia ja laskevia ärsykeintensiteettejä. Lopullinen kynnys on näiden viiden kynnyksen ylä- ja alatason ärsykkeiden intensiteettien geometrinen keskiarvo. Dynaaminen mekaaninen allodynia tavallisella harjalla. Tärinätunnistuksen kynnys (VDT). Tämä testi suoritetaan standardoidulla äänihaarukalla (64 Hz), joka asetetaan varpaisiin ja polvilumpion päälle. Värähtelyn havaitsemiskynnys määritetään kolmella laskevien ärsykkeiden intensiteettien sarjalla, jotka määritetään kolmion "vaeltavasta" kärjestä, joka on siirretty värähtelyn avulla ja ilmaistu äänihaarukkaan käyttämällä aritmeettista keskiarvoa, kun osallistuja juuri lopetti värähtelyn havaitsemisen ( kohdassa x/8). Painekipukynnys (PPT). Painealgometrilla (kosketusala 1 cm2) mitataan paineen aiheuttaman kivun kynnys jalkalihaksen yläpuolelta kolmessa sarjassa hitaasti kasvavia ärsykeintensiteettejä (0,5 kg/s, mikä vastaa 50 kPa/s). Kynnys määritetään sitten 3-sarjan aritmeettisena keskiarvona (kPa).

Psykofyysisen kivun modulaatioprotokollat ​​CPM-vaste arvioidaan kahdella testiärsykkeellä: (i) kosketuslämpö, ​​10" kosketuslämpöärsyke (30x30 mm termodi, TSA-2001, Medoc, Israel), joka toimitetaan vasempaan kyynärvarteen yksilöllisesti ennalta määrätyssä lämpötila, joka aiheutti kivun voimakkuuden 60 astetta 0-100 NPS:llä. (ii) mekaaniset ärsykkeet, kolme painealgometrilaitetta, Algomed, Medoc Israel, 1":lle kullekin toimitetaan 5":n ärsykkeiden välisellä välillä (ISI) (summaamisen estämiseksi). Hoitoärsyke on toisen käden upottaminen kylmään veteen 8-10oC vesisäiliöön. Vaihtoehtoisesti testi- ja kuntoutusärsykkeet voidaan soveltaa ylä- ja/tai alaselkään. Lisäksi kylmän veden sijasta voisimme käyttää kontaktilämpöärsykkeitä tai jääpakettia. Lyhyen tutustumisen jälkeen erilaisiin ärsykkeisiin jokainen testi-ärsyke annetaan ja vaste mitataan. Pidetään 10' tauko, jonka jälkeen annetaan ehdollinen ärsyke, jonka aikana kolme testiärsytystä toistetaan. Ehdollisen testin ärsyketuloksen ja erillisen tuloksen välinen ero otetaan CPM-vaikutukseksi. Katso yksityiskohtainen protokollamme osoitteesta https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA.

TS-vaste mitataan vasemmasta kyynärvarresta käyttämällä kahta testiä: (i) mekaaniset ärsykkeet; 180 gr (# 6,45) von Frey filamentin levitys. NPS saadaan yhden levityksen jälkeen ja viimeisen sovelluksen jälkeen 10 toistuvan ärsykkeen sarjassa 1 tuuman ärsykkeiden välisellä aikavälillä. (ii) sähköärsykkeet, annetaan sarja yksittäistä ja sitten 10 sähköistä ärsykettä intensiteetillä Pain50 ja ISI 1", käyttämällä stimulaatioparametreja, jotka on kuvattu NFR:lle (iii) tonic lämpöärsyke 50/100 30" ja arvosanat ärsykkeen varrella. Kunkin ärsyketyypin viimeisen ja ensimmäisen pistemäärän välinen ero otetaan TS-pisteeksi. Lisäksi kynnystä ylittävän kivun suuruusarvio 45 oC, 47 oC ja 49 oC, 10 tuuman tonisoiduilla ärsykkeillä ja kipupisteet vasteena käden upotukseen toimivat kipuherkkyyden staattisina kipuparametreina.

EEG-protokolla Lepotilan EEG- ja kosketuslämpöpotentiaalit (CHEP) tallennetaan 64-kanavaisella ActiChamp EEG-järjestelmällä (Brain Products GmbH, München, Saksa). Tiedot tallennetaan kiintolevylle offline-analyysiä varten.

CHEP:t kirjataan kaikille seuraaville "testiärsykkeille". Nämä ovat vaiheittaisia ​​ärsykkeitä (PATHWAY-järjestelmä, Medoc, Israel), jotka toimitetaan kyynärvarteen, nousevat nopeudella 70 oC/s ja palautuvat välittömästi sopeutumiseen, ja huippuintensiteetti ennalta määrätyssä lämpötilassa aiheuttaa kipua60. CPM:n neurofysiologista arviointia varten on kaksi ärsykelohkoa; joista jokainen koostuu 30 ärsykkeestä, jotka on jaettu kahteen 15 ärsykkeen sarjaan, jotka on erotettu 5':lla, ISI on 8-12". Kivun arvosanat saadaan samanaikaisesti CHEP:ien tallentamisen kanssa jokaisen ärsykkeen jälkeen. Ensimmäinen lohko annetaan erillisenä; toinen annetaan rinnakkain toisen käden upotuksen kanssa kylmään 8-10 oC veteen "hoitoärsykkeenä". Vaihtoehtoisesti tonic-kontaktilämpö- tai jääpakkaussovellus toimii hoitavana ärsykkeenä. CPM-vaikutus on ero CHEP:ien nykyisten tiheyskarttojen välillä vasteena testiärsykkeille, jotka on annettu ennen ehdollistamis-ärsykkeitä ja niiden aikana. EEG-analyysi: sLORETA (ilmainen akateeminen ohjelmisto osoitteessa http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) pyrkii paikallistamaan aivogeneraattoreita tilastollisten ei-parametristen karttojen laskemiseksi aiheutetusta kosketuslämmöstä ja sähkökivusta. potentiaalit pyrkivät tunnistamaan aktiivisimmat CPM:ään liittyvät aivokuoren alueet. Kun S-LORETA on tunnistanut kiinnostavat alueet (ROI:t) niiden oletetun roolin perusteella kipua estävässä ja helpottavassa modulaatioprosessoinnissa, S-LORETA laskee keskimääräisen virrantiheysarvon ROI:lle tai maksimaalisen aktiivisuuden omaavalle vokselille kullekin potilaalle yksittäisen elektrodin perusteella. koordinaatit.

EEG-taajuusanalyysi. Jokainen 3 minuutin lepotilan tallennusosio jaetaan 1 sekunnin pituisiin osiin. Segmentit, joissa on silmien liikkeitä, lihastoimintaa tai muita artefakteja, poistetaan jatkoanalyysistä. Jäljelle jääville segmenteille suoritetaan aikataajuusanalyysi käyttämällä aallokemuunnoksia, ts. signaalin hajottaminen eri aallokemallien kukin edustaa yhdistettyä aika-taajuusesitystä ja jokaiselle osoitetaan kerroin sen vastaavuuden mukaan alkuperäisen signaalin kanssa. Käytämme kertoimia (keskiarvotettuina ajan mittaan) laskeaksemme taajuussisällön tehon ja huipputaajuuden kullekin seuraavista taajuuskaistasta: delta (2–4 Hz), theta (4–8 Hz), alfa 1 (8–10 Hz), alfa 2 (10-12Hz), beeta (13-25Hz) ja gamma (>30Hz). Signaalin kertoimia eri paikoissa hiuspohjassa voidaan käyttää vaihesynkronoinnin ja toiminnan koherenssin laskemiseen eri aivoalueiden välillä, mikä heijastaa toiminnallista yhteyttä toisiinsa liittyvien aivoalueiden välillä.

Hoidot Potilaat saavat 2 tablettia päivässä joko (i) duloksetiinia 60 mg tai (ii) pregabaliinia 150 mg x 2 päivässä tai (iii) lumelääkettä 8 viikon ajan. Ensimmäisen 7 päivän aikana duloksetiiniannos on 30 mg/vrk sivuvaikutusten vähentämiseksi ja hoitomyöntyvyyden parantamiseksi. Alkuperäinen 7 päivän pregabaliiniannos on peräkkäin 75 mg x 2. Duloksetiinin aamuannos on huijauspilleri. Tutkimussairaanhoitaja on potilaiden käytettävissä mahdollisten sivuvaikutusten tai ilmenevien ongelmien suhteen ja välittää asiaankuuluvat tiedot PI:lle. Kaikki henkilökunta ja potilaat sokennetaan annetulle hoidolle (kaksoissokkomalli). Välittömän ja pitkän aikavälin seurannan suorittava henkilö ei tiedä, mitkä olivat hoitoa edeltävien arvioiden tulokset.

Lumemanipulaatioistunto Istunnon II aikana suoritamme lumelääkkeen vasteen arvioinnin seuraavasti. Ensin potilas altistetaan kohtalaiselle haitalliselle yksilöllisesti räätälöidylle lämpöärsykkeelle (kesto enintään 1 min), joka annetaan hallitsevaan kyynärvarteen. Paikallisen neutraalin käsivoiteen (kuten vaseliini) jälkeen, joka esitellään osallistujille etukäteen erittäin voimakkaana kipua lievittävänä voiteena, pidetään 15 minuutin tauko, jonka jälkeen koehenkilölle kerrotaan, että voide on aktiivinen seuraavat 30 -40 min, jonka aikana suoritetaan toistuva kivun havaitsemisen arviointi. Ensin annetaan alhaisempi lämpöärsykkeen intensiteetti (ehdollinen toimenpide). Sitten 10 minuutin lisätauolla annetaan kaksi alun perin valitun lämpötilan ärsykettä ja kivun havaitseminen arvioidaan. Plasebovaste lasketaan kivun vähenemisenä lämpökipuhoidon jälkeisen vs. esikäsittelyn välillä. Osallistujat arvioivat myös odotuksensa kivuliaisuudesta ennen jokaista lämpöärsytystä ja todellisuudessa koettua kipua jokaisen lämpöärsykkeen jälkeen.

Tämän istunnon aikana kaikki potilaat käyvät läpi myös psykologisen arvioinnin seuraavasti: Ahdistuneisuutta, kipuun liittyvää katastrofia ja unen laatua arvioidaan käynnissä olevaa Horisontti 2020 -tutkimusta varten kehitetyn psykologisen arviointisarjan asiaankuuluvien kysyjien kautta. Lisäksi kaikki osallistujat täyttävät Multidimensional Iowa Suggestibility Scale (MISS) -kyselyn yksilöllisen ehdottavuuden arvioimiseksi.

Psykologisen arvioinnin lisäksi potilaille tehdään kognitiivinen / tarkkaavainen kognitiivisen joustavuuden ja työmuistin arviointi Trail-Making Testin A- ja B-osilla sekä Numerosymbolien lähetystestillä.

Seuranta Kliinisen kivun tason pitkittäisarviointi raportoidaan kahden viikon välein 8 viikon hoidon aikana älypuhelinsovelluksen kautta, joka ladataan osallistuvan potilaan laitteisiin, tai seurantapuheluilla potilaille/painetulla päiväkirjalla. Lisäksi - lähtötilanteessa suoritettu täydellinen arviointilaboratorioprotokolla toistetaan hoitojakson lopussa.