Concept « Fix the Dysfunction » pour le traitement pharmacologique basé sur les mécanismes de la douleur neuropathique par des médicaments (0381-16)

Introduction Le traitement de la douleur neuropathique a été l'objectif de nombreux projets de recherche depuis un demi-siècle, avec des résultats globalement décevants. Ces faibles réalisations contrastent avec des avancées substantielles dans la compréhension des mécanismes de la douleur et de nombreuses molécules développées pour y faire face. Le besoin de mieux identifier les patients susceptibles de répondre au traitement vient des experts de la douleur neuropathique en ce qui concerne le domaine pharmacologique.

L'affirmation de base de ce projet est que le profil de modulation de la douleur est altéré chez les patients douloureux vers un mode pro-nociceptif, et que les dysfonctionnements spécifiques uniques ou multiples de la modulation de la douleur qui sous-tendent cette pro-nociceptivité devraient être ciblés par des lignes thérapeutiques qui peuvent inverser la modulation vers l'eu-nociceptivité.

Le but de cet amendement est de démontrer que l'efficacité du traitement de la douleur pour la neuropathie diabétique douloureuse peut être optimisée en individualisant le choix du traitement pharmacologique selon le concept de «résolution du dysfonctionnement» Méthodes Conception de l'étude Il s'agit d'une étude longitudinale en double aveugle non croisée avec des groupes parallèles. Il y aura trois bras de traitement pharmacologique, un pour chaque traitement : SNRI duloxétine, inhibiteur des canaux Ca++, prégabaline et placebo inactif. Tous les traitements seront administrés aux patients souffrant de neuropathie diabétique douloureuse. Tous les patients subiront trois séances de laboratoire. Une évaluation uniforme sera effectuée avant le début (Session I), et à la fin des traitements (Session III). Cette évaluation psychophysique de leur modulation de la douleur, l'évaluation physiologique qui comprendra l'enregistrement EEG à l'état de repos ainsi que les potentiels évoqués par la chaleur de contact (CHEP) et l'évaluation de l'excitabilité du cortex moteur, et l'évaluation psychologique avec des questionnaires psychologiques liés à la douleur. De plus, la session I comprendra également un examen clinique pour l'évaluation des caractéristiques de la neuropathie et de la gravité des symptômes.

Après un mois après la première session I, tous les patients subiront la session de laboratoire pour l'évaluation de leur réactivité à la manipulation placebo expérimentale (Session II), y compris le remplissage des questionnaires associés à la prédiction de l'effet placebo.

Entre les séances I et II, les patients rempliront un journal électronique afin d'évaluer l'intensité de leur douleur clinique.

Un groupe de sujets sains appariés selon l'âge subira un protocole de modulation de la douleur psychophysique ainsi que l'enregistrement EEG, le tout effectué en une seule session. Ces données serviront de données de référence pour cette étude.

Patients Trois cents patients souffrant de neuropathie diabétique douloureuse seront recrutés. Critères d'inclusion : âge de 18 à 80 ans, des deux sexes, non enceinte ou allaitante, indemne de syndromes douloureux chroniques significatifs autres que la neuropathie, indemne de troubles neurologiques ou psychiatriques majeurs tels que démence, psychose et similaires. Critères d'exclusion : difficultés de communication et de langage qui entravent leur performance aux différentes épreuves.

Cent sujets sains seront recrutés. Critères d'inclusion : âge de 18 à 80 ans, des deux sexes, non enceinte ou allaitante, sans syndrome douloureux chronique significatif, sans trouble neurologique ou psychiatrique majeur tel que démence, psychose et similaires. Critères d'exclusion : difficultés de communication et de langage qui entravent leur performance aux différentes épreuves.

Évaluation de la neuropathie et de la douleur de base L'évaluation clinique sera basée sur une entrevue et un examen cliniques, les données seront recueillies à l'aide de l'échelle de Toronto. L'évaluation de la douleur sur quatre semaines sera enregistrée via une application pour smartphone sur une base hebdomadaire, ou par des appels téléphoniques de suivi aux patients/journal imprimé. Des tests sensoriels quantitatifs (évaluation des seuils sensoriels thermiques) et/ou une évaluation EMG seront effectués sur le pied le plus atteint afin d'évaluer la sévérité de la neuropathie. En ce qui concerne la TVQ, nous suivrons le DFNS pour les éléments suivants : Seuils sensoriels et de douleur. testé avec une sonde Peltier de contact 3x3cm de l'appareil Thermal Sensory Analyzer (TSA, Médoc, Israël). La température de référence sera fixée à 32 oC ; avec un taux de changement de stimulus de 1 oC/sec pour l'évaluation du seuil sensoriel et de la douleur. Les seuils de douleur due à la chaleur et au froid seront mesurés à l'aide de la méthode des limites, basée sur la moyenne de 3 réponses. Le seuil mécanique sensoriel et douloureux sera évalué avec des filaments von Frey (Bioseb, France) appliqués dans un ordre croissant à plusieurs répétitions. Cinq déterminations de seuil seront effectuées, chacune avec une série d'intensités de stimulus ascendantes et descendantes. Le seuil final est la moyenne géométrique de ces cinq séries d'intensités de stimuli au-dessus et au-dessous du seuil. Allodynie mécanique dynamique à l'aide d'une brosse standard. Seuil de détection des vibrations (VDT). Ce test est réalisé avec un diapason standardisé (64 Hz) qui est placé sur les orteils et la rotule. Le seuil de détection des vibrations est déterminé par trois séries d'intensités de stimulus décroissantes déterminées à partir de la pointe "errante" d'un triangle déplacé au moyen de la vibration et indiqué sur le diapason en utilisant la moyenne arithmétique des valeurs lorsque le participant vient de cesser de percevoir la vibration ( en x/8). Seuil de douleur à la pression (PPT). À l'aide d'un algomètre à pression (surface de contact 1 cm2), le seuil de douleur induite par la pression est mesuré au-dessus d'un muscle du pied en 3 séries d'intensités de stimulation lentement croissantes (0,5 kg/s, correspondant à 50 kPa/s). Le seuil est alors déterminé comme la moyenne arithmétique des 3 séries (en kPa).

Protocoles de modulation de la douleur psychophysique La réponse CPM sera évaluée par deux stimuli de test : (i) chaleur de contact, un stimulus de chaleur de contact de 10" (thermode 30x30 mm, TSA-2001, Médoc, Israël) délivré à l'avant-bras gauche au niveau prédéterminé individuellement température qui évoquait une intensité de douleur de 60 sur un NPS de 0 à 100. (ii) stimuli mécaniques, trois applications d'un algomètre à pression, Algomed, Médoc Israël), pendant 1 pouce chacun délivré avec un intervalle inter-stimulus (ISI) de 5 pouces (pour éviter la sommation). Le stimulus de conditionnement sera l'immersion en eau froide d'autre part dans un récipient d'eau de 8-10oC. Alternativement, les stimuli de test et de conditionnement peuvent être appliqués sur le haut et/ou le bas du dos. De plus, au lieu d'eau froide, nous pourrions utiliser des stimuli de chaleur par contact ou un paquet de glace. Après une courte familiarisation avec les différents stimuli, chaque test-stimulus sera administré et la réponse mesurée. Une pause de 10' sera prise, puis le stimulus de conditionnement sera donné, au cours duquel les trois stimuli tests seront répétés. La différence entre le résultat du stimulus de test conditionné et le résultat autonome sera considérée comme l'effet CPM. Veuillez consulter https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA pour notre protocole détaillé.

La réponse TS sera mesurée sur l'avant-bras gauche à l'aide de deux tests : (i) des stimuli mécaniques ; application d'un filament von Frey de 180gr (#6.45). Le NPS sera obtenu après une seule application, et après la dernière application de la série de 10 stimuli répétitifs avec un intervalle inter-stimulus de 1". (ii) des stimuli électriques, une série d'un seul, puis de 10 stimuli électriques seront administrés à l'intensité de Pain50 et ISI de 1", en utilisant les paramètres de stimulation tels que décrits pour NFR (iii) un stimulus de chaleur tonique de 50/100 pour 30 "avec des notes le long du stimulus. La différence entre le dernier et le premier score pour chaque type de stimulus sera considérée comme le score TS. De plus, l'estimation de l'amplitude de la douleur au-dessus du seuil avec des stimuli toniques de 45oC, 47oC et 49oC, 10" chacun, et les scores de douleur en réponse à l'immersion des mains serviront de paramètres statiques de la sensibilité à la douleur.

Protocole EEG L'EEG à l'état de repos et les potentiels évoqués par la chaleur de contact (CHEP) seront enregistrés avec le système EEG ActiChamp à 64 canaux (Brain Products GmbH, Munich, Allemagne). Les données seront enregistrées sur le disque dur pour une analyse hors ligne.

Les CHEP seront enregistrés pour tous les « stimuli de test » suivants. Il s'agira de stimuli phasiques (système PATHWAY, Médoc, Israël), délivrés à l'avant-bras, montant à 70oC/sec avec retour immédiat à l'adaptation, avec pic d'intensité à température prédéterminée évoquant la douleur60. Pour l'évaluation neurophysiologique du CPM, il y aura deux blocs de stimuli ; chacun composé de 30 stimuli, divisés en deux trains de 15 stimuli séparés de 5', ISI est de 8-12". Les cotes de douleur seront obtenues parallèlement à l'enregistrement des PECH, après chaque stimulus. Le premier bloc sera donné en tant que stand-alone; la seconde sera administrée parallèlement à l'immersion de l'autre main dans de l'eau froide à 8-10°C comme 'stimulus de conditionnement'. Alternativement, une application de chaleur de contact tonique ou de paquet de glace servira de stimulus de conditionnement. L'effet CPM sera la différence entre les cartes de densité de courant des CHEP en réponse aux stimuli de test donnés avant et pendant les stimuli de conditionnement. Analyse EEG : la localisation des sources des générateurs cérébraux sera poursuivie par sLORETA (logiciel académique gratuit à : http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) pour calculer des cartes statistiques non paramétriques à partir de la chaleur de contact et de la douleur électrique évoquées potentiels visant à identifier les zones corticales les plus actives liées au CPM. Après avoir identifié les régions d'intérêt (ROI) en fonction de leur rôle putatif dans le traitement de la modulation inhibitrice et facilitatrice de la douleur, S-LORETA calculera la valeur moyenne de la densité de courant pour le ROI ou le voxel avec une activité maximale pour chaque patient, en fonction de l'électrode individuelle coordonnées.

Analyse de fréquence EEG. Chaque section d'enregistrement en état de repos de 3 minutes sera divisée en segments de 1 seconde. Les segments contaminés par des mouvements oculaires, une activité musculaire ou d'autres artefacts seront supprimés de l'analyse ultérieure. Les segments restants seront soumis à une analyse temps-fréquence à l'aide d'une transformation en ondelettes, c'est-à-dire la décomposition du signal en différents modèles d'ondelettes représentant chacun une représentation temps-fréquence combinée et chacun se voit attribuer un coefficient en fonction de sa correspondance avec le signal d'origine. Nous utiliserons les coefficients (moyennés dans le temps) pour calculer la puissance du contenu fréquentiel et la fréquence crête pour chacune des bandes de fréquences suivantes : delta (2-4Hz), thêta (4-8Hz), alpha 1 (8-10Hz), alpha 2 (10-12Hz), bêta (13-25Hz) et gamma (>30Hz). Les coefficients du signal à différents emplacements du cuir chevelu peuvent être utilisés pour calculer la synchronisation de phase et la cohérence de l'activité entre différentes régions du cerveau reflétant la connectivité fonctionnelle entre les régions cérébrales connexes.

Traitements Les patients prendront 2 comprimés/j de (i) duloxétine 60 mg ou (ii) prégabaline 150 mg x 2/jour ou (iii) placebo pendant 8 semaines. Au cours des 7 premiers jours, la dose de duloxétine sera de 30 mg/jour afin de réduire les effets secondaires et d'améliorer l'observance. En ligne, la dose initiale de 7 jours de prégabaline sera de 75 mg x 2. Pour la duloxétine, la dose du matin sera une pilule factice. L'infirmière de l'étude sera disponible pour les patients concernant tout effet secondaire ou problème survenant, et communiquera les données pertinentes au PI. Tout le personnel et les patients seront aveuglés au traitement donné (conception en double aveugle). La personne qui effectue le suivi immédiat et à long terme ne connaîtra pas les résultats des évaluations préalables au traitement.

Séance de manipulation par placebo Au cours de la séance II, nous effectuerons une évaluation de la réactivité au placebo comme suit. Tout d'abord, le patient sera exposé à un stimulus thermique nocif modéré personnalisé (jusqu'à 1 minute de durée) administré sur l'avant-bras dominant. Après l'application topique d'une crème neutre pour les mains (comme la vaseline), qui sera présentée à l'avance aux participants comme une crème analgésique très puissante, une pause de 15 min sera prise après laquelle le sujet sera informé que la crème sera active pendant les 30 prochaines -40 min pendant lesquelles une évaluation répétée de la perception de la douleur sera effectuée. Tout d'abord, une intensité plus faible du stimulus thermique sera donnée (une procédure de conditionnement). Ensuite, avec une pause supplémentaire de 10 minutes, deux stimuli de la température initialement choisie seront délivrés et la perception de la douleur sera évaluée. La réponse au placebo sera calculée comme une réduction de la douleur entre l'application de chaleur après et avant le conditionnement. Les participants évaluent également leur attente de la douleur avant et la douleur réellement perçue après chaque stimulus thermique.

Au cours de cette session, tous les patients subiront également l'évaluation psychologique comme suit : l'anxiété, les catastrophismes liés à la douleur et la qualité du sommeil seront évalués via les questionnaires pertinents de l'ensemble d'évaluations psychologiques développé pour notre étude Horizon 2020 en cours. De plus, tous les participants rempliront le questionnaire de l'échelle de suggestibilité multidimensionnelle de l'Iowa (MISS) pour l'évaluation de la suggestibilité individuelle.

En plus de l'évaluation psychologique, les patients subiront une évaluation cognitive / attentionnelle de la flexibilité cognitive et de la mémoire de travail à l'aide des parties A et B du Trail-Making Test et du Digit Symbol Submission Test.

Une évaluation longitudinale du niveau de douleur clinique sera rapportée toutes les deux semaines pendant 8 semaines de traitement, via une application pour smartphone qui sera téléchargée sur les appareils des patients participants, ou par des appels téléphoniques de suivi aux patients/journal imprimé. De plus, le protocole complet d'évaluation en laboratoire effectué au départ sera répété à la fin de la période de traitement.