'Fix the Dysfunction'-koncept for mekanismebaseret farmakologisk behandling af neuropatisk smerte med lægemiddel (0381-16)

Introduktion Behandling af neuropatiske smerter har været et mål for adskillige forskningsprojekter i det sidste halve århundrede med overordnede skuffende resultater. Disse dårlige præstationer står i kontrast til væsentlige fremskridt i forståelsen af ​​smertemekanismer, og adskillige molekyler udviklet til at tackle dem. Behovet for bedre at identificere patienter, der sandsynligvis vil reagere på behandling, kommer fra eksperter i neuropatisk smerte med hensyn til det farmakologiske domæne.

Den grundlæggende påstand i dette projekt er, at smertemodulationsprofilen er ændret hos smertepatienter mod en pro-nociceptiv tilstand, og at de specifikke enkelt- eller multiple dysfunktioner af smertemodulering, der ligger til grund for denne pro-nociceptivitet, bør målrettes af terapeutiske linjer, der kan vende moduleringen tilbage mod eu-nociceptivitet.

Formålet med dette ændringsforslag er at demonstrere, at smertebehandlingseffektivitet for smertefuld diabetisk neuropati kan optimeres ved at individualisere farmakologisk behandlingsvalg efter 'fix the dysfunction'-konceptet Metoder Undersøgelsesdesign Dette er et longitudinelt dobbeltblindt ikke-krydsningsstudie med parallelle grupper. Der vil være tre farmakologiske behandlingsarme, en for hver behandling: SNRI'er duloxetin, Ca++-kanalblokker pregabalin og inaktiv placebo. Alle behandlinger vil blive givet til patienter med smertefuld diabetisk neuropati. Alle patienter vil gennemgå tre laboratoriebehandlinger. En ensartet vurdering vil blive udført før start (session I) og ved afslutningen af ​​behandlinger (session III). Denne psykofysiske vurdering af deres smertemodulering, fysiologisk vurdering, der vil omfatte hviletilstand EEG-registrering sammen med kontaktvarmefremkaldte potentialer (CHEP'er) og vurdering af motorisk cortex-excitabilitet, og psykologisk vurdering med smerterelaterede psykologiske spørgeskemaer. Derudover vil Session I også omfatte en klinisk undersøgelse til vurdering af neuropatikarakteristika og symptomers sværhedsgrad.

Efter en måned efter den indledende session I vil alle patienter gennemgå laboratoriesessionen til vurdering af deres reaktion på eksperimentel placebomanipulation (session II), inklusive udfyldning af spørgere forbundet med forudsigelsen af ​​placeboeffekt.

Mellem session I og II vil patienterne udfylde en elektronisk dagbog for at evaluere deres kliniske smerteintensitet.

En gruppe af aldersmatchede raske forsøgspersoner vil gennemgå en psykofysisk smertemoduleringsprotokol sammen med EEG-registreringen, alt sammen udført i én session. Disse data vil tjene som referencedata for denne undersøgelse.

Patienter Tre-hundrede patienter med smertefuld diabetesneuropati vil blive rekrutteret. Inklusionskriterier: alder på 18-80 år, begge køn, ikke-gravid eller ammende, fri for andre signifikante kroniske smertesyndromer end neuropatien, fri for større neurologiske eller psykiatriske lidelser såsom demens, psykose og lignende. Eksklusionskriterier: kommunikations- og sprogvanskeligheder, der hæmmer deres præstation i de forskellige test.

Et hundrede raske forsøgspersoner vil blive rekrutteret. Inklusionskriterier: alder 18-80 år, begge køn, ikke-gravid eller ammende, fri for signifikante kroniske smertesyndromer, fri for større neurologiske eller psykiatriske lidelser såsom demens, psykose og lignende. Eksklusionskriterier: kommunikations- og sprogvanskeligheder, der hæmmer deres præstation i de forskellige test.

Vurdering af neuropati og baseline smerter Klinisk evaluering vil blive baseret på et klinisk interview og undersøgelse, data vil blive indsamlet ved hjælp af Toronto-skalaen. Vurdering af smerte gennem fire uger vil blive registreret via en smartphone-applikation på ugentlig basis, eller ved opfølgende telefonopkald til patienter/udskrevet dagbog. Kvantitativ sensorisk testning (vurdering af termiske sensoriske tærskler) og/eller EMG-vurdering vil blive udført på den mest berørte fod for at evaluere sværhedsgraden af ​​neuropati. QST-mæssigt vil vi følge DFNS for følgende punkter: Sensoriske og smertetærskler. testet med en 3x3 cm kontakt Peltier-sonde på den termiske sensoriske analysator (TSA, Medoc, Israel). Basistemperaturen indstilles til 32oC; med stimulusændringshastighed på 1 oC/sek. til vurdering af sensorisk og smertetærskel. Tærskler for varme- og kuldesmerter vil blive målt ved hjælp af grænsemetoden, baseret på gennemsnittet af 3 responser. Mekanisk sensorisk og smertetærskel vil blive vurderet med von Frey filamenter (Bioseb, Frankrig) påført i stigende rækkefølge ved flere gentagelser. Fem tærskelbestemmelser vil blive foretaget, hver med en række af stigende og faldende stimulusintensiteter. Den endelige tærskel er det geometriske middelværdi af disse fem serier af supra- og subtærskelstimuliintensiteter. Dynamisk mekanisk allodyni ved hjælp af standard børste. Vibrationsdetektionstærskel (VDT). Denne test udføres med en standardiseret stemmegaffel (64 Hz), der placeres på tæer og patella. Vibrationsdetekteringstærsklen bestemmes af tre serier af faldende stimulusintensiteter bestemt ud fra den "vandrende" spids af en trekant, der flyttes ved hjælp af vibrationen og angivet på stemmegaflen ved hjælp af det aritmetiske middelværdi af værdierne, da deltageren lige holdt op med at opfatte vibration ( i x/8). Tryksmertetærskel (PPT). Ved hjælp af et trykalgometer (kontaktareal 1 cm2) måles tærsklen for trykinduceret smerte over en fodmuskel i 3 serier af langsomt stigende stimulusintensiteter (0,5 kg/s, svarende til 50 kPa/s). Tærsklen bestemmes derefter som det aritmetiske middelværdi af 3-serien (i kPa).

Psykofysiske smertemodulationsprotokoller CPM-respons vil blive vurderet af to teststimuli: (i) kontaktvarme, en 10" kontaktvarmestimulus (30x30 mm termode, TSA-2001, Medoc, Israel) leveret til venstre underarm ved den individuelt forudbestemte temperatur, der fremkaldte smerteintensitet på 60 på en 0-100 NPS. (ii) mekaniske stimuli, tre anvendelser af trykalgometeranordning, Algomed, Medoc Israel), for 1" hver leveret med inter-stimulus-intervallet (ISI) på 5" (for at forhindre summering). Betingende stimulus vil være nedsænkning af koldt vand af den anden hånd i en vandbeholder på 8-10oC. Alternativt kan test- og konditioneringsstimuli anvendes på øvre og/eller nedre ryg. Derudover kan vi i stedet for koldt vand bruge en kontaktvarmestimuli eller ispakke. Efter kort kendskab til de forskellige stimuli vil hver test-stimulus blive administreret, og responsen måles. En 10' pause vil blive taget, og derefter vil konditioneringsstimulus blive givet, hvorunder de tre teststimuli vil blive gentaget. Forskellen mellem betinget teststimulusresultat og stand alone-resultatet vil blive taget som CPM-effekten. Se venligst https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA for vores detaljerede protokol.

TS-respons vil blive målt på venstre underarm ved hjælp af to tests: (i) mekaniske stimuli; påføring af en 180gr (# 6,45) von Frey filament. NPS opnås efter en enkelt applikation og efter den sidste applikation i rækken af ​​10 gentagne stimuli med et 1" inter-stimulus interval. (ii) elektriske stimuli, en serie af en enkelt og derefter 10 elektriske stimuli vil blive givet ved intensiteten af ​​Pain50 og ISI på 1", ved brug af stimulationsparametrene som beskrevet for NFR (iii) tonisk varmestimulus på 50/100 for 30" med vurderinger langs stimulus. Forskellen mellem den sidste og den første score for hver type stimulus vil blive taget som TS-score. Derudover vil størrelsesvurdering af smerter over tærskelværdien med toniske stimuli på 45oC, 47oC og 49oC, 10" hver, og smertescore som svar på håndnedsænkning tjene som de statiske smerteparametre for smertefølsomhed.

EEG-protokol EEG i hviletilstand og kontaktvarmefremkaldte potentialer (CHEP'er) vil blive optaget med 64 kanalers ActiChamp EEG-system (Brain Products GmbH, München, Tyskland). Dataene vil blive gemt på harddisken til offline analyse.

CHEP'er vil blive registreret for alle følgende 'teststimuli'. Disse vil være fasiske stimuli (PATHWAY-system, Medoc, Israel), leveret til underarmen, stigende med 70oC/sek. med øjeblikkelig tilbagevenden til tilpasning, med maksimal intensitet ved forudbestemt temperatur, der fremkalder smerte60. Til den neurofysiologiske vurdering af CPM vil der være to blokke af stimuli; hver bestående af 30 stimuli, opdelt i to tog af 15 stimuli adskilt af 5', ISI er 8-12". Smertevurderinger vil blive opnået parallelt med optagelsen af ​​CHEP'er efter hver stimulus. Den første blok vil blive givet som en selvstændig; den anden vil blive givet parallelt med nedsænkning af den anden hånd i koldt vand på 8-10oC som 'konditioneringsstimulus'. Alternativt vil en tonic-kontaktvarme- eller ispakkeapplikation tjene en konditioneringsstimulus. CPM-effekten vil være forskellen mellem de aktuelle tæthedskort for CHEP'erne som svar på teststimuli givet før og under konditioneringsstimuli. EEG-analyse: Kildelokalisering af hjernegeneratorer vil blive forfulgt af sLORETA (gratis akademisk software på: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) for at beregne statistiske ikke-parametriske kort fra kontaktvarmen og elektrisk smerte fremkaldt potentialer rettet mod at identificere de mest aktive kortikale områder relateret til CPM. Efter at have identificeret regionerne af interesse (ROI'er) baseret på deres formodede rolle i smertehæmmende og faciliterende modulationsbehandling, vil S-LORETA beregne den gennemsnitlige strømtæthedsværdi for ROI eller voxel med maksimal aktivitet for hver patient, baseret på den individuelle elektrode koordinater.

EEG frekvensanalyse. Hver 3-minutters hviletilstand optagesektion vil blive opdelt i segmenter på 1 sekund. Segmenter, der er forurenet med øjenbevægelser, muskelaktivitet eller andre artefakter, vil blive fjernet fra yderligere analyse. De resterende segmenter vil blive genstand for tidsfrekvensanalyse ved brug af wavelet-transformation, dvs. dekomponering af signalet til forskellige wavelet-skabeloner repræsenterer hver en kombineret tids-frekvens-repræsentation og hver tildelt en koefficient i overensstemmelse med dets overensstemmelse med det originale signal. Vi vil bruge koefficienterne (gennemsnit over tid) til at beregne frekvensindholdseffekten og spidsfrekvensen for hvert af følgende frekvensbånd: delta (2-4Hz), theta (4-8Hz), alfa 1 (8-10Hz), alfa 2 (10-12Hz), beta (13-25Hz) og gamma (>30Hz). Koefficienterne for signalet ved forskellige hovedbundsplaceringer kan bruges til at beregne fasesynkronisering og sammenhængen af ​​aktiviteten mellem forskellige hjerneregioner, hvilket afspejler funktionel forbindelse mellem relaterede hjerneregioner.

Behandlinger Patienterne vil tage 2 tabletter/d af enten (i) duloxetin 60 mg eller (ii) pregabalin 150 mg x 2/dag eller (iii) placebo i 8 uger. I de første 7 dage vil dosis af duloxetin være 30 mg/dag for at mindske bivirkninger og forbedre compliance. På linje vil den indledende 7-dages dosis af pregabalin være 75 mg x 2. For duloxetin vil morgendosis være en falsk pille. Studiesygeplejersken vil være tilgængelig for patienterne vedrørende eventuelle bivirkninger eller problemer, og vil kommunikere de relevante data til PI. Alt personale og patienter vil blive blindet over for den givne behandling (dobbelt-blind design). Den person, der foretager den umiddelbare og langsigtede opfølgning, vil ikke vide, hvad resultaterne var af vurderingerne før behandlingen.

Placebo-manipulationssession Under session II vil vi udføre en evaluering af placebo-respons som følger. Først vil patienten blive udsat for moderat skadelig individuelt tilpasset varmestimulus (op til 1 minuts varighed) givet på den dominerende underarm. Efter topisk påføring af en neutral håndcreme (som Vaseline), som på forhånd præsenteres for deltagerne som en meget kraftig smertestillende creme, holdes der 15 min pause, hvorefter forsøgspersonen vil fortælle, at cremen vil være aktiv i de næste 30 minutter. -40 min, hvor der vil blive udført gentagen vurdering af smerteopfattelse. Først vil der blive givet lavere intensitet af varmestimulus (en konditioneringsprocedure). Derefter, med yderligere 10 minutters pause, afgives to stimuli af den oprindeligt valgte temperatur, og smerteopfattelsen vil blive vurderet. Placebo-responsen vil blive beregnet som en smertereduktion mellem post- versus prækonditionerende varmesmertepåføring. Deltagerne vurderer også deres forventning om smerten før, og den faktisk opfattede smerte efter hver varmestimulus.

I løbet af denne session vil alle patienter også gennemgå den psykologiske vurdering som følger: Angst, smerterelateret katastrofalisering og søvnkvalitet vil blive vurderet via de relevante spørgere i det sæt af psykologiske vurderinger, der er udviklet til vores igangværende Horizon 2020-studie. Derudover vil alle deltagere udfylde den Multidimensional Iowa Suggestibility Scale (MISS) spørger til vurdering af individuel suggestibilitet.

Ud over den psykologiske evaluering vil patienterne gennemgå en kognitiv/opmærksomhedsvurdering af kognitiv fleksibilitet og arbejdshukommelse ved hjælp af Trail-Making Test A og B delene og Digit Symbol Submission Test.

Opfølgning Longitudinel vurdering af klinisk smerteniveau vil blive rapporteret hver anden uge i løbet af 8 uger af behandlingen, via en smartphone-applikation, der vil blive downloadet til deltagende patients enheder, eller ved opfølgende telefonopkald til patienter/udskrevet dagbog. Derudover - den fulde vurderingslaboratorieprotokol udført ved baseline vil blive gentaget i slutningen af ​​behandlingsperioden.