Koncepcja „Napraw dysfunkcję” dla farmakologicznego leczenia bólu neuropatycznego za pomocą leków opartego na mechanizmach (0381-16)

Wstęp Leczenie bólu neuropatycznego było celem wielu projektów badawczych w ciągu ostatniego półwiecza, z ogólnie rozczarowującymi wynikami. Te słabe osiągnięcia kontrastują ze znacznym postępem w zrozumieniu mechanizmów bólu i licznymi cząsteczkami opracowanymi w celu ich zwalczania. Potrzeba lepszej identyfikacji pacjentów, którzy prawdopodobnie zareagują na leczenie, pochodzi od ekspertów od bólu neuropatycznego w odniesieniu do domeny farmakologicznej.

Podstawowym założeniem tego projektu jest to, że profil modulacji bólu jest zmieniony u pacjentów z bólem w kierunku trybu pronocyceptywnego i że specyficzne pojedyncze lub wielokrotne dysfunkcje modulacji bólu, które leżą u podstaw tej pronocyceptywności, powinny być ukierunkowane na linie terapeutyczne, które mogą odwrócić modulacja z powrotem w kierunku nocyceptywności eu.

Celem tej poprawki jest wykazanie, że skuteczność leczenia bólu w przypadku bolesnej neuropatii cukrzycowej można zoptymalizować poprzez indywidualizację wyboru leczenia farmakologicznego zgodnie z koncepcją „naprawiania dysfunkcji”. Będą trzy ramiona leczenia farmakologicznego, po jednym na każde leczenie: duloksetyna SNRI, bloker kanałów Ca++, pregabalina i nieaktywne placebo. Wszystkie zabiegi będą stosowane u pacjentów z bolesną neuropatią cukrzycową. Wszyscy pacjenci przejdą trzy sesje laboratoryjne. Jednolita ocena zostanie przeprowadzona przed rozpoczęciem (Sesja I), oraz na zakończenie zabiegów (Sesja III). Ta psychofizyczna ocena ich modulacji bólu, ocena fizjologiczna, która będzie obejmować rejestrację EEG w stanie spoczynku wraz z kontaktowymi potencjałami wywołanymi ciepłem (CHEP) i ocenę pobudliwości kory ruchowej oraz ocenę psychologiczną za pomocą kwestionariuszy psychologicznych związanych z bólem. Ponadto Sesja I obejmie również badanie kliniczne w celu oceny cech neuropatii i nasilenia objawów.

Po miesiącu od początkowej Sesji I, wszyscy pacjenci przejdą sesję laboratoryjną w celu oceny ich reakcji na eksperymentalną manipulację placebo (Sesja II), w tym wypełnienie kwestionariuszy związanych z przewidywaniem efektu placebo.

Pomiędzy sesjami I i II pacjenci będą wypełniać elektroniczny dzienniczek w celu oceny klinicznej intensywności bólu.

Grupa zdrowych osób dobranych pod względem wieku zostanie poddana protokołowi modulacji bólu psychofizycznego wraz z zapisem EEG, a wszystko to podczas jednej sesji. Dane te posłużą jako dane referencyjne dla tego badania.

Pacjenci Zatrudnionych zostanie trzystu pacjentów z bolesną neuropatią cukrzycową. Kryteria włączenia: wiek 18-80 lat, obojga płci, niebędący w ciąży lub karmiący piersią, wolny od istotnych przewlekłych zespołów bólowych innych niż neuropatia, wolny od poważnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, takich jak otępienie, psychozy i tym podobne. Kryteria wykluczenia: trudności komunikacyjne i językowe, które utrudniają im wykonanie różnych testów.

Zrekrutowanych zostanie stu zdrowych ochotników. Kryteria włączenia: wiek 18-80 lat, obojga płci, niebędący w ciąży lub karmiący piersią, wolny od istotnych przewlekłych zespołów bólowych, wolny od poważnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, takich jak demencja, psychozy i podobne. Kryteria wykluczenia: trudności komunikacyjne i językowe, które utrudniają im wykonanie różnych testów.

Ocena neuropatii i wyjściowego bólu Ocena kliniczna będzie oparta na wywiadzie klinicznym i badaniu, dane zostaną zebrane przy użyciu skali Toronto. Ocena bólu w ciągu czterech tygodni będzie zapisywana za pomocą aplikacji na smartfona co tydzień lub przez kolejne rozmowy telefoniczne z pacjentami/drukowany dziennik. Ilościowe testy czuciowe (ocena termicznych progów sensorycznych) i/lub ocena EMG zostaną przeprowadzone na stopie najbardziej dotkniętej chorobą w celu oceny nasilenia neuropatii. Jeśli chodzi o QST, będziemy postępować zgodnie z DFNS dla następujących elementów: Progi czuciowe i progi bólu. testowano z kontaktową sondą Peltiera o wymiarach 3x3 cm urządzenia Thermal Sensory Analyzer (TSA, Medoc, Izrael). Temperatura bazowa zostanie ustawiona na 32oC; z szybkością zmian bodźca 1 oC/s do oceny progu czuciowego i bólu. Progi bólu gorąca i zimna będą mierzone metodą limitów, w oparciu o średnią z 3 odpowiedzi. Mechaniczny próg czuciowy i bólowy zostaną ocenione za pomocą włókien von Frey (Bioseb, Francja) zastosowanych w porządku rosnącym w kilku powtórzeniach. Zostanie wykonanych pięć oznaczeń progów, każde z serią rosnących i malejących intensywności bodźca. Końcowy próg jest średnią geometryczną tych pięciu serii nadprogowych i podprogowych natężeń bodźców. Dynamiczna allodynia mechaniczna przy użyciu standardowego pędzla. Próg wykrywania wibracji (VDT). Badanie to przeprowadza się za pomocą znormalizowanego kamertonu (64 Hz), który umieszcza się na palcach stóp i rzepce. Próg detekcji drgań wyznaczany jest przez trzy serie malejących natężeń bodźców wyznaczanych z „wędrującego” wierzchołka trójkąta poruszanego za pomocą wibracji i wskazywanych na kamertonze za pomocą średniej arytmetycznej wartości, w których badany właśnie przestał odczuwać wibracje ( w x/8). Próg bólu uciskowego (PPT). Za pomocą algometru ciśnieniowego (powierzchnia kontaktu 1 cm2) mierzono próg bólu wywołanego uciskiem powyżej mięśnia stopy w 3 seriach wolno rosnących natężeń bodźca (0,5 kg/s, co odpowiada 50 kPa/s). Próg jest następnie określany jako średnia arytmetyczna z 3 serii (w kPa).

Protokoły modulacji bólu psychofizycznego Odpowiedź CPM zostanie oceniona za pomocą dwóch bodźców testowych: (i) ciepła kontaktowego, 10-calowego bodźca ciepła kontaktowego (termoda 30x30 mm, TSA-2001, Medoc, Izrael) dostarczonego na lewe przedramię w indywidualnie ustalonej temperatura, która wywołała intensywność bólu 60 na 0-100 NPS. (ii) bodźce mechaniczne, trzy aplikacje algometru ciśnieniowego, Algomed, Medoc Izrael), po 1 "każdy z przerwą między bodźcami (ISI) wynoszącą 5" (aby zapobiec sumowaniu). Bodźcem kondycjonującym będzie zanurzenie drugiej ręki w zimnej wodzie w pojemniku z wodą o temperaturze 8-10oC. Alternatywnie, bodźce testowe i kondycjonujące można zastosować na górną i/lub dolną część pleców. Dodatkowo zamiast zimnej wody można zastosować bodźce termiczne lub okład z lodu. Po krótkim zapoznaniu się z różnymi bodźcami, każdy bodziec testowy zostanie podany i zmierzona zostanie odpowiedź. Zostanie wykonana 10-minutowa przerwa, a następnie podany zostanie bodziec kondycjonujący, podczas którego trzy bodźce testowe zostaną powtórzone. Różnica między wynikiem warunkowego bodźca testowego a samodzielnym wynikiem będzie traktowana jako efekt CPM. Zobacz https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA nasz szczegółowy protokół.

Odpowiedź TS będzie mierzona na lewym przedramieniu za pomocą dwóch testów: (i) bodźców mechanicznych; zastosowanie 180gr (nr 6.45) filamentu von Frey. NPS zostanie uzyskany po pojedynczej aplikacji oraz po ostatniej aplikacji w serii 10 powtarzalnych bodźców z 1" przerwą między bodźcami. (ii) bodziec elektryczny, seria pojedynczego, a następnie 10 bodźców elektrycznych zostanie podana z intensywnością Pain50 i ISI 1", stosując parametry stymulacji opisane dla NFR (iii) toniczny bodziec cieplny 50/100 przez 30" z ocenami wzdłuż bodźca. Różnica między ostatnim a pierwszym wynikiem dla każdego rodzaju bodźca zostanie przyjęta jako wynik TS. Ponadto oszacowanie wielkości bólu nadprogowego za pomocą bodźców tonicznych 45oC, 47oC i 49oC, 10" każdy, oraz ocena bólu w odpowiedzi na zanurzenie dłoni posłuży jako statyczne parametry bólu wrażliwości na ból.

Protokół EEG EEG w stanie spoczynku i kontaktowy potencjał wywołany ciepłem (CHEP) będą rejestrowane za pomocą 64-kanałowego systemu ActiChamp EEG (Brain Products GmbH, Monachium, Niemcy). Dane zostaną zapisane na dysku twardym do analizy offline.

CHEP będą rejestrowane dla wszystkich następujących „bodźców testowych”. Będą to bodźce fazowe (system PATHWAY, Medoc, Izrael), dostarczane do przedramienia, narastające z prędkością 70oC/s z natychmiastowym powrotem do adaptacji, z szczytowym natężeniem w określonej temperaturze wywołującej ból60. Do neurofizjologicznej oceny CPM będą dwa bloki bodźców; każdy składający się z 30 bodźców, podzielonych na dwa ciągi po 15 bodźców oddzielonych 5', ISI wynosi 8-12". Oceny bólu będą uzyskiwane równolegle z zapisem CHEP, po każdym bodźcu. Pierwszy blok zostanie podany jako samodzielny; drugi podawany będzie równolegle z zanurzeniem drugiej ręki w zimnej wodzie o temperaturze 8-10oC jako „bodziec kondycjonujący”. Alternatywnie, zastosowanie tonicznego ciepła kontaktowego lub okładu z lodu będzie służyć jako bodziec kondycjonujący. Efekt CPM będzie różnicą między mapami gęstości prądu CHEP w odpowiedzi na bodźce testowe podane przed i podczas bodźców kondycjonujących. Analiza EEG: Lokalizacja źródła generatorów mózgowych będzie realizowana przez sLORETA (darmowe oprogramowanie akademickie pod adresem: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) w celu obliczenia statystycznych nieparametrycznych map na podstawie wywołanego ciepła kontaktowego i bólu elektrycznego potencjały mające na celu identyfikację najbardziej aktywnych obszarów korowych związanych z CPM. Po zidentyfikowaniu obszarów zainteresowania (ROI) w oparciu o ich domniemaną rolę w hamowaniu bólu i ułatwianiu przetwarzania modulacji, S-LORETA obliczy średnią wartość gęstości prądu dla ROI lub woksela o maksymalnej aktywności dla każdego pacjenta, w oparciu o indywidualną elektrodę współrzędne.

Analiza częstotliwości EEG. Każda 3-minutowa sekcja zapisu stanu spoczynku zostanie podzielona na segmenty o długości 1 sekundy. Segmenty zanieczyszczone ruchami gałek ocznych, aktywnością mięśni lub innymi artefaktami zostaną usunięte z dalszej analizy. Pozostałe segmenty zostaną poddane analizie czasowo-częstotliwościowej z wykorzystaniem transformacji falkowej, tj. dekompozycji sygnału na różne szablony falkowe, z których każdy reprezentuje połączoną reprezentację czasowo-częstotliwościową i każdemu przypisany jest współczynnik zgodnie z jego dopasowaniem do oryginalnego sygnału. Użyjemy współczynników (uśrednionych w czasie) do obliczenia mocy zawartości częstotliwości i częstotliwości szczytowej dla każdego z następujących pasm częstotliwości: delta (2-4 Hz), theta (4-8 Hz), alfa 1 (8-10 Hz), alfa 2 (10-12 Hz), beta (13-25 Hz) i gamma (>30 Hz). Współczynniki sygnału w różnych lokalizacjach skóry głowy można wykorzystać do obliczenia synchronizacji faz i spójności aktywności między różnymi regionami mózgu, co odzwierciedla funkcjonalną łączność między powiązanymi obszarami mózgu.

Leczenie Pacjenci będą przyjmować 2 tabl. dziennie (i) duloksetyny 60 mg lub (ii) pregabaliny 150 mg x 2 dziennie lub (iii) placebo przez 8 tygodni. W ciągu pierwszych 7 dni dawka duloksetyny będzie wynosić 30 mg/dobę w celu zmniejszenia skutków ubocznych i poprawy współpracy. Zgodnie z tym, początkowa 7-dniowa dawka pregabaliny będzie wynosić 75 mg x 2. W przypadku duloksetyny dawka poranna będzie pozorowaną pigułką. Pielęgniarka badająca będzie dostępna dla pacjentów w zakresie wszelkich skutków ubocznych lub pojawiających się problemów i przekaże odpowiednie dane kierownikowi badania. Cały personel i pacjenci będą zaślepieni na dane leczenie (projekt podwójnie ślepej próby). Osoba przeprowadzająca natychmiastową i długoterminową obserwację nie będzie wiedziała, jakie były wyniki ocen przed leczeniem.

Sesja manipulacji placebo Podczas sesji II przeprowadzimy ocenę odpowiedzi na placebo w następujący sposób. Po pierwsze, pacjent będzie narażony na umiarkowanie szkodliwy, indywidualnie dobrany bodziec cieplny (trwający do 1 minuty) podany na dominujące przedramię. Po miejscowym zastosowaniu neutralnego kremu do rąk (takiego jak wazelina), który zostanie wcześniej zaprezentowany uczestnikom jako bardzo silny krem ​​przeciwbólowy, zostanie zrobiona 15 minutowa przerwa, po której osoba badana poinformuje, że krem ​​będzie aktywny przez następne 30 -40 min, podczas których zostanie przeprowadzona powtórna ocena odczuwania bólu. Najpierw zostanie podane mniejsze natężenie bodźca cieplnego (procedura kondycjonowania). Następnie z kolejną 10-minutową przerwą podane zostaną dwa bodźce o wstępnie wybranej temperaturze i dokonana zostanie ocena odczuwania bólu. Odpowiedź placebo zostanie obliczona jako zmniejszenie bólu pomiędzy aplikacją bólu cieplnego po i przed kondycjonowaniem. Uczestnicy oceniają również swoje oczekiwania co do bólu przed i faktycznie odczuwanego bólu po każdym bodźcu cieplnym.

Podczas tej sesji wszyscy pacjenci zostaną również poddani ocenie psychologicznej w następujący sposób: Lęk, katastrofa związana z bólem i jakość snu zostaną ocenione przez odpowiednich ankieterów z zestawu oceny psychologicznej opracowanego na potrzeby naszego badania w ramach programu „Horyzont 2020”. Ponadto wszyscy uczestnicy wypełnią kwestionariusz Wielowymiarowej Skali Sugestii stanu Iowa (MISS) w celu oceny indywidualnej sugestywności.

Oprócz oceny psychologicznej, pacjenci zostaną poddani ocenie poznawczej/uwagowej elastyczności poznawczej i pamięci roboczej przy użyciu części A i B testu tworzenia śladów oraz testu poddania się symbolom cyfrowym.

Kontynuacja Podłużna ocena klinicznego poziomu bólu będzie raportowana co dwa tygodnie przez 8 tygodni leczenia, za pośrednictwem aplikacji na smartfony, która zostanie pobrana na urządzenia pacjentów uczestniczących w badaniu, lub poprzez kolejne rozmowy telefoniczne z pacjentami/drukowany dziennik. Ponadto - pełny protokół laboratoryjny oceny przeprowadzony na początku leczenia zostanie powtórzony pod koniec okresu leczenia.