薬物による神経因性疼痛のメカニズムに基づく薬理学的治療のための「機能障害を修正する」概念 (0381-16)

はじめに 神経因性疼痛の治療は、過去半世紀にわたる数多くの研究プロジェクトの目標であり、全体的に残念な結果となっています。 これらの不十分な成果は、痛みのメカニズムの理解における実質的な進歩と、それらに取り組むために開発された多数の分子とは対照的です. 治療に反応する可能性が高い患者をより適切に特定する必要性は、薬理学的領域に関して神経因性疼痛の専門家から寄せられています。

このプロジェクトの基本的な主張は、疼痛調節プロファイルが疼痛患者において侵害受容性モードに向けて変更されていること、およびこの侵害受容性促進性の根底にある特定の単一または複数の疼痛調節機能障害が、逆転できる治療ラインによって標的にされるべきであるということです。 eu侵害受容性に戻る変調。

この修正の目的は、痛みを伴う糖尿病性神経障害に対する疼痛治療の有効性が、「機能障害を修正する」概念に沿って薬理学的治療の選択を個別化することによって最適化できることを実証することです。 SNRI のデュロキセチン、Ca++ チャネル遮断薬のプレガバリン、不活性プラセボの 3 つの薬理学的治療群があり、各治療ごとに 1 つです。 すべての治療は、痛みを伴う糖尿病性神経障害患者に施されます。 すべての患者は 3 つのラボ セッションを受けます。 均一な評価は、開始前 (セッション I) と治療の終了時 (セッション III) に実行されます。 彼らの痛みの変調のこの精神物理学的評価、接触熱誘発電位 (CHEP) と一緒に安静時の EEG 記録を含む生理学的評価、および運動皮質興奮性の評価、および痛みに関連する心理的アンケートによる心理的評価。 さらに、セッション I には、神経障害の特徴と症状の重症度を評価するための臨床検査も含まれます。

最初のセッション I から 1 か月後、すべての患者は実験的なプラセボ操作に対する反応性を評価するためのラボ セッションを受けます (セッション II)。

セッション I と II の間で、患者は臨床的な痛みの強さを評価するために電子日記を記入します。

年齢が一致した健康な被験者のグループは、脳波記録とともに心理物理学的疼痛調節プロトコルを受け、すべてが1回のセッションで行われます。 これらのデータは、この研究の参考データとなります。

患者 300 人の痛みを伴う糖尿病性神経障害患者が募集されます。 包含基準：18〜80歳、性別、非妊娠中または授乳中、神経障害以外の重大な慢性疼痛症候群がないこと、認知症、精神病などの主要な神経学的または精神障害がないこと。 除外基準：さまざまなテストでのパフォーマンスを妨げるコミュニケーションと言語の問題。

100人の健康な被験者が募集されます。 包含基準：18〜80歳、性別、非妊娠中または授乳中、重大な慢性疼痛症候群がないこと、認知症、精神病などの主要な神経学的または精神障害がないこと。 除外基準：さまざまなテストでのパフォーマンスを妨げるコミュニケーションと言語の問題。

ニューロパシーおよびベースライン疼痛の評価 臨床評価は、臨床面接および検査に基づいており、データはトロントスケールを使用して収集されます。 4週間にわたる痛みの評価は、スマートフォンアプリケーションを介して毎週記録されるか、患者/印刷された日記へのフォローアップ電話によって記録されます。 神経障害の重症度を評価するために、最も影響を受けた足で定量的官能検査（熱感覚閾値評価）および/またはEMG評価を実施します。 QSTに関しては、次の項目についてDFNSに従います。感覚および痛みの閾値。 Thermal Sensory Analyzer (TSA、Medoc、Israel) デバイスの 3x3cm 接触ペルチェ プローブでテストされています。 ベースライン温度は 32oC に設定されます。感覚および痛みの閾値の評価のための1 oC /秒の刺激変化率。 熱痛と冷痛の閾値は、3 つの応答の平均に基づいて、限界法を使用して測定されます。 機械的感覚および痛みの閾値は、数回繰り返して昇順で適用されるvon Freyフィラメント（Bioseb、フランス）で評価されます。 それぞれが一連の上昇および下降する刺激強度で、5 つのしきい値の決定が行われます。 最終的なしきい値は、これら 5 つの一連のしきい値以上およびしきい値以下の刺激強度の幾何平均です。 標準ブラシを使用した動的機械的アロディニア。 振動検出しきい値 (VDT)。 このテストは、つま先と膝蓋骨に配置された標準化された音叉 (64 Hz) で実行されます。 振動検出閾値は、振動によって動かされ、参加者がちょうど振動を知覚しなくなったときの値の算術平均を使用して音叉に示されている三角形の「さまよう」先端から決定される 3 つの一連の下降刺激強度によって決定されます ( x/8 で)。 圧痛閾値（PPT）。 圧力アルゴメーター (接触面積 1 cm2) を使用して、ゆっくりと増加する刺激強度 (0.5 kg/s、50 kPa/s に相当) の 3 つのシリーズで、足の筋肉の上で圧力による痛みの閾値を測定します。 しきい値は、3 つのシリーズの算術平均 (kPa) として決定されます。

心理物理学的疼痛調節プロトコル CPM 応答は、2 つのテスト刺激によって評価されます。 0-100 NPS で 60 の痛みの強さを誘発した温度。 (ii) 機械的刺激、圧力アルゴメーター装置 (Algomed、メドック イスラエル) の 3 回の適用、1 インチごとに 5 インチの刺激間間隔 (ISI) で (合計を防止するため) 配信します。 条件付けの刺激は、8～10℃の水容器にもう一方の手を冷水に浸すことです。 あるいは、テストおよびコンディショニング刺激は、背中の上部または/および下部に適用される場合があります。 さらに、冷水の代わりに、接触熱刺激またはアイスパックを使用する場合があります。 さまざまな刺激に少し慣れた後、各テスト刺激が与えられ、反応が測定されます。 10 分間の休憩が取られ、条件付け刺激が与えられ、その間に 3 つのテスト刺激が繰り返されます。 条件付けされたテスト刺激の結果とスタンドアロンの結果の差は、CPM 効果として取得されます。 詳細なプロトコルについては、https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA をご覧ください。

TS応答は、2つのテストを使用して左前腕で測定されます。（i）機械的刺激。 180gr (# 6.45) von Frey フィラメントの適用。 NPS は、1 回の適用後、および 1 インチの刺激間隔で一連の 10 回の反復刺激の最後の適用後に取得されます。 (ii) 電気刺激、一連の 1 回の電気刺激、次に 10 回の電気刺激は、NFR について説明した刺激パラメーターを使用して、Pain50 および ISI 1 の強度で与えられます (iii) 50/100 の緊張熱刺激刺激に沿った評価で 30 インチ。 各タイプの刺激の最後のスコアと最初のスコアの差が TS スコアとして取得されます。 さらに、45°C、47°C、および 49°C、それぞれ 10 インチの持続性刺激による閾値を超える痛みの大きさの推定、および手を浸した場合の痛みのスコアは、痛みの感受性の静的な痛みのパラメーターとして機能します。

ＥＥＧプロトコル 静止状態のＥＥＧおよび接触熱誘発電位（ＣＨＥＰ）は、６４チャンネルのＡｃｔｉＣｈａｍｐ ＥＥＧシステム（Ｂｒａｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ＧｍｂＨ、ミュンヘン、ドイツ）で記録される。 データは、オフライン分析のためにハードディスクに保存されます。

CHEP は、次の「テスト刺激」のすべてについて記録されます。 これらは一過性刺激 (PATHWAY システム、Medoc、Israel) であり、前腕に送達され、70oC/秒で上昇し、すぐに順応に戻り、所定の温度でピーク強度が痛みを引き起こします60。 CPM の神経生理学的評価では、刺激の 2 つのブロックがあります。それぞれが 30 の刺激で構成され、5' で区切られた 15 の刺激の 2 つの列に分割され、ISI は 8 ～ 12 インチです。 各刺激の後、CHEPの記録と並行して痛みの評価が得られます。 最初のブロックはスタンドアロンとして提供されます。 2 回目は、もう一方の手を 8 ～ 10℃ の冷水に浸すのと並行して、「条件付け刺激」として与えられます。 あるいは、トニックコンタクトヒートまたはアイスパッケージアプリケーションは、コンディショニング刺激を提供します. CPM効果は、コンディショニング刺激の前と最中に与えられたテスト刺激に応答したCHEPの電流密度マップの差になります。 EEG 分析: sLORETA (http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm にある無料のアカデミック ソフトウェア) を使用して脳ジェネレーターのソース ローカリゼーションを追求し、接触熱と誘発された電気的痛みから統計的ノンパラメトリック マップを計算します。 CPMに関連する最も活発な皮質領域を特定することを目的とした電位。 S-LORETA は、疼痛抑制および促進変調処理における推定上の役割に基づいて関心領域 (ROI) を特定した後、個々の電極に基づいて、各患者の最大活動を伴う ROI またはボクセルの平均電流密度値を計算します。座標。

脳波周波数分析。 各 3 分間の安静状態の記録セクションは、1 秒のセグメントに分割されます。 眼球運動、筋肉活動、またはその他のアーティファクトで汚染されたセグメントは、さらなる分析から削除されます。 残りのセグメントは、ウェーブレット変換を使用した時間周波数分析の対象となります。つまり、異なるウェーブレット テンプレートへの信号の分解は、それぞれが結合された時間-周波数表現を表し、それぞれが元の信号との一致に従って係数を割り当てられます。 係数 (経時的に平均化) を使用して、次の各周波数帯域の周波数コンテンツ パワーとピーク周波数を計算します: デルタ (2 ～ 4Hz)、シータ (4 ～ 8Hz)、アルファ 1 (8 ～ 10Hz)、アルファ2 (10-12Hz)、ベータ (13-25Hz)、ガンマ (>30Hz)。 異なる頭皮位置での信号の係数を使用して、位相同期と、関連する脳領域間の機能的接続を反映する異なる脳領域間の活動のコヒーレンスを計算できます。

治療 患者は、(i) デュロキセチン 60mg または (ii) プレガバリン 150mg x 2/日、または (iii) プラセボのいずれかを 1 日 2 錠、8 週間服用します。 デュロキセチンの最初の 7 日間の用量は、副作用を軽減し、コンプライアンスを改善するために 30mg/日となります。 ラインでは、プレガバリンの最初の 7 日間の投与量は 75mg x 2 になります。デュロキセチンの場合、朝の投与量は偽の錠剤になります。 研究看護師は、発生した副作用または問題について患者に対応し、関連データをPIに伝えます。 すべてのスタッフと患者は、与えられた治療に対して盲検化されます (二重盲検設計)。 即時および長期のフォローアップを実施する人は、治療前の評価の結果がどうであったかを知りません。

プラセボ操作セッション セッション II では、次のようにプラセボ応答性の評価を行います。 まず、患者は支配的な前腕に与えられた中等度の有害な個別に調整された熱刺激 (最大 1 分間) にさらされます。 非常に強力な鎮痛クリームとして事前に参加者に提示される中性ハンドクリーム（ワセリンなど）の局所適用後、15分間の休憩が取られ、その後、被験者はクリームが次の30分間アクティブになると伝えられます。 -痛みの知覚の評価が繰り返される40分間。 最初に、より低い強度の熱刺激が与えられます (条件付け手順)。 その後、さらに 10 分の休憩で、最初に選択された温度の 2 つの刺激が配信され、痛みの知覚が評価されます。 プラセボ反応は、熱による痛みの適用後と前のコンディショニングの間の痛みの軽減として計算されます。 参加者はまた、熱刺激の前に予想される痛みと、熱刺激の後に実際に知覚された痛みを評価します。

このセッション中、すべての患者は次のように心理的評価も受けます。不安、痛みに関連する破局、および睡眠の質は、進行中の Horizo​​n 2020 研究のために開発された一連の心理的評価の関連する質問者によって評価されます。 さらに、すべての参加者は、個々の示唆可能性を評価するために、多次元アイオワ示唆可能性尺度 (MISS) の質問者に記入します。

心理的評価に加えて、患者はトレイルメイキング テスト A および B パート、および数字記号提出テストを使用して、認知的柔軟性およびワーキング メモリの認知的/注意的評価を受けます。

フォローアップ 臨床的疼痛レベルの縦断的評価は、参加患者のデバイスにダウンロードされるスマートフォンアプリケーションを介して、または患者/印刷された日記へのフォローアップ電話によって、8週間の治療に沿って2週間ごとに報告されます。 さらに、ベースラインで実行された完全な評価ラボプロトコルは、治療期間の終わりに繰り返されます。