„A diszfunkció javítása” koncepció a neuropátiás fájdalom gyógyszeres kezelésének mechanizmuson alapuló gyógyszeres kezeléséhez (0381-16)

Bevezetés A neuropátiás fájdalom kezelése számos kutatási projekt célja volt az elmúlt fél évszázadban, összességében kiábrándító eredményekkel. Ezek a gyenge eredmények ellentétben állnak a fájdalommechanizmusok megértésében elért jelentős előrelépésekkel, és számos molekulát fejlesztettek ki ezek kezelésére. A kezelésre valószínűleg reagáló betegek jobb azonosításának szükségessége a neuropátiás fájdalom szakértőitől származik a farmakológiai területet illetően.

Ennek a projektnek az alapvető állítása, hogy a fájdalommodulációs profil megváltozik a fájdalomban szenvedő betegeknél egy pro-nociceptív mód felé, és hogy a fájdalommoduláció specifikus egyszeri vagy többszörös diszfunkcióit, amelyek e pro-nociceptivitás hátterében állnak, olyan terápiás vonalaknak kell megcélozniuk, amelyek megfordíthatják. a moduláció vissza az eu-nociceptivitás felé.

A módosítás célja annak bemutatása, hogy a fájdalmas diabéteszes neuropátia fájdalomkezelésének hatékonysága optimalizálható a gyógyszeres kezelés választásának egyénre szabásával a „diszfunkció javítása” koncepció mentén. Módszerek Vizsgálatterv Ez egy longitudinális kettős vak, nem keresztezett vizsgálat párhuzamos csoportokkal. Három farmakológiai kezelési kar lesz, mindegyik kezelésenként egy: SNRI-k, duloxetin, Ca++-csatorna-blokkoló pregabalin és inaktív placebo. Minden kezelést a fájdalmas diabéteszes neuropátiában szenvedő betegeknek adnak. Valamennyi beteg három laborvizsgálaton esik át. A kezelés megkezdése előtt (I. foglalkozás) és a kezelések végén (III. ülés) egységes értékelést végzünk. Ez a fájdalommoduláció pszichofizikai értékelése, fiziológiai értékelés, amely magában foglalja a nyugalmi állapotú EEG-felvételt az érintkezési hő által kiváltott potenciálokkal (CHEP) és a motoros kéreg ingerlékenységének értékelését, valamint a fájdalommal kapcsolatos pszichológiai kérdőívekkel végzett pszichológiai értékelést. Ezen túlmenően, az I. rész egy klinikai vizsgálatot is tartalmaz a neuropátia jellemzőinek és a tünetek súlyosságának felmérésére.

Az első ülés után egy hónappal minden páciens átesik a laboratóriumi ülésen, hogy felmérjék, mennyire reagálnak a kísérleti placebo-manipulációra (II. ülés), beleértve a placebo-hatás előrejelzésével kapcsolatos kérdezők kitöltését.

Az I. és II. ülés között a páciensek elektronikus naplót töltenek, hogy értékeljék klinikai fájdalom intenzitását.

Az életkornak megfelelő egészséges alanyok egy csoportja pszichofizikai fájdalommodulációs protokollon megy keresztül az EEG-felvétellel együtt, mindezt egy ülésben. Ezek az adatok referenciaadatként szolgálnak ehhez a tanulmányhoz.

Betegek Háromszáz fájdalmas diabéteszes neuropátiás beteget toboroznak. Felvételi kritériumok: 18-80 év közötti életkor, mindkét nem, nem terhes vagy szoptat, mentes a neuropátián kívüli jelentős krónikus fájdalomszindrómáktól, mentes a súlyos neurológiai vagy pszichiátriai rendellenességektől, mint pl. demencia, pszichózis és hasonlók. Kizárási kritériumok: kommunikációs és nyelvi nehézségek, amelyek hátráltatják teljesítményüket a különböző teszteken.

Száz egészséges alanyt vesznek fel. Felvételi kritériumok: 18-80 éves kor, mindkét nem, nem terhes vagy szoptat, jelentős krónikus fájdalom-szindrómáktól mentes, mentes a súlyos neurológiai vagy pszichiátriai rendellenességektől, mint pl. demencia, pszichózis és hasonlók. Kizárási kritériumok: kommunikációs és nyelvi nehézségek, amelyek hátráltatják teljesítményüket a különböző teszteken.

A neuropátia és a kiindulási fájdalom felmérése A klinikai értékelés klinikai interjún és vizsgálaton fog alapulni, az adatokat a torontói skála segítségével gyűjtik. A négy héten át tartó fájdalomfelmérést okostelefonos alkalmazáson keresztül heti rendszerességgel rögzítjük, vagy a betegekhez intézett telefonhívások/nyomtatott napló segítségével. A neuropátia súlyosságának értékelése érdekében kvantitatív szenzoros vizsgálatot (termikus szenzoros küszöbértékek értékelését) és/vagy EMG-vizsgálatot kell végezni a leginkább érintett lábon. QST szempontból a DFNS-t követjük a következő tételeknél: Érzékszervi és fájdalomküszöbök. a Thermal Sensory Analyzer (TSA, Medoc, Israel) készülék 3x3 cm-es kontakt Peltier szondájával tesztelve. Az alaphőmérséklet 32 ​​oC lesz; 1 oC/sec ingerváltozási sebességgel az érzékszervi és fájdalomküszöb felmérésére. A hő- és hidegfájdalom küszöbértékét a határértékek módszerével mérjük, 3 válasz átlaga alapján. A mechanikai érzékszervi és fájdalomküszöböt von Frey filamentekkel (Bioseb, Franciaország) kell felmérni, növekvő sorrendben, több ismétlésben. Öt küszöbmeghatározásra kerül sor, mindegyik növekvő és csökkenő ingerintenzitás sorozatával. A végső küszöb a küszöb feletti és alatti ingerintenzitás ezen öt sorozatának geometriai átlaga. Dinamikus mechanikus allodynia szabványos kefével. Rezgésérzékelési küszöb (VDT). Ezt a tesztet szabványos hangvillával (64 Hz) végezzük, amelyet a lábujjakra és a térdkalácsra helyeznek. A rezgésérzékelési küszöböt három csökkenő ingerintenzitás-sorozat határozza meg, amelyeket a rezgés hatására mozgatott háromszög "vándorló" csúcsából határoznak meg, és a hangvillán jelzik az értékek számtani középértékével, amikor a résztvevő éppen abbahagyta a rezgés érzékelését ( x/8-ban). Nyomásos fájdalomküszöb (PPT). Nyomásalgométerrel (érintkezési terület 1 cm2) a nyomás által kiváltott fájdalom küszöbértékét a lábizom felett mérjük meg 3 sorozatban, lassan növekvő ingerintenzitásokkal (0,5 kg/s, ami 50 kPa/s-nak felel meg). A küszöbértéket ezután a 3 sorozat számtani középértékeként kell meghatározni (kPa-ban).

A pszichofizikai fájdalommodulációs protokollok A CPM-reakciót két tesztingerrel értékelik: (i) érintkezési hő, 10"-es kontakt hőinger (30x30 mm-es termoda, TSA-2001, Medoc, Izrael), amelyet a bal alkarba juttatnak az egyénileg előre meghatározott helyen. hőmérséklet, amely 60 °C-os fájdalomintenzitást váltott ki 0-100 NPS-en. (ii) mechanikus ingerek, háromszori alkalmazás nyomásalgométerrel (Algomed, Medoc Israel), egyenként 1"-re, 5"-os inter-ingerintervallum (ISI) mellett (az összegzés megakadályozása érdekében). A kondicionáló inger a másik kéz 8-10 oC-os víztartályba való hideg vízbe merítése lesz. Alternatív megoldásként a teszt- és kondicionáló ingerek a hát felső és/vagy alsó részén is alkalmazhatók. Emellett hideg víz helyett kontakt hőingert vagy jégcsomagot is használhatunk. A különböző ingerek rövid megismerése után minden egyes tesztinger beadásra kerül, és megmérjük a reakciót. 10 perc szünetet tartunk, majd a kondicionáló ingert, amely alatt a három tesztinger megismétlődik. A kondicionált tesztinger eredménye és az önálló eredmény közötti különbséget CPM-hatásnak tekintjük. Részletes protokollunkért lásd: https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA.

A TS-reakciót a bal alkaron mérjük két teszt segítségével: (i) mechanikus ingerek; 180 grammos (# 6,45) von Frey filament alkalmazása. Az NPS egyetlen alkalmazás után, valamint a 10 ismétlődő ingerből álló sorozat utolsó alkalmazása után érhető el, 1"-es ingerközi intervallummal. (ii) elektromos ingerek esetén egyetlen, majd 10 elektromos ingerből álló sorozatot adnak a fájdalom50 és az ISI 1" intenzitásával, az NFR-nél leírt stimulációs paraméterekkel (iii) 50/100 tónusos hőingerrel. 30"-ra az inger mentén értékelésekkel. Az egyes ingertípusok utolsó és első pontszáma közötti különbséget TS-pontszámnak vesszük. Ezenkívül a fájdalomérzékenység statikus fájdalomparamétereiként a küszöb feletti fájdalom nagyságrendje 45 oC, 47 oC és 49 oC, egyenként 10" tónusos ingerekkel, valamint a kézi bemerítésre adott fájdalompontszámok szolgálnak majd.

EEG protokoll A nyugalmi állapotú EEG és az érintkezési hő által kiváltott potenciálok (CHEP) rögzítése 64 csatornás ActiChamp EEG rendszerrel történik (Brain Products GmbH, München, Németország). Az adatokat a rendszer a merevlemezre menti offline elemzéshez.

A CHEP-eket az összes következő „tesztingerre” rögzítik. Ezek fázisos ingerek (PATHWAY rendszer, Medoc, Izrael), az alkarba juttatva, 70oC/sec sebességgel emelkednek, azonnali visszatéréssel az adaptációba, a csúcsintenzitást előre meghatározott hőmérsékleten, fájdalmat idézve60. A CPM neurofiziológiai értékeléséhez két ingerblokk lesz; mindegyik 30 ingerből áll, két 15 ingerből álló sorozatra osztva, amelyeket 5' választ el egymástól, az ISI 8-12". A fájdalom értékelése a CHEP-ek rögzítésével párhuzamosan, minden inger után történik. Az első blokkot önállóan adjuk meg; a másodikat a másik kezének 8-10oC-os hideg vízbe merítésével párhuzamosan adjuk „kondicionáló ingerként”. Alternatív megoldásként egy tónusos kontakt hő vagy jégcsomag alkalmazása szolgál kondicionáló ingerként. A CPM-hatás a CHEP-ek jelenlegi sűrűségtérképei közötti különbség a kondicionáló ingerek előtt és alatt adott tesztingerekre adott válaszként. EEG-elemzés: Az agygenerátorok forrásmeghatározását a sLORETA (ingyenes akadémiai szoftver: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) fogja végezni, hogy statisztikai, nem-paraméteres térképeket tudjon kiszámítani a kiváltott érintkezési hőből és elektromos fájdalomból. A potenciálok a CPM-hez kapcsolódó legaktívabb kérgi területek azonosítását célozták. Miután azonosította az érdeklődésre számot tartó régiókat (ROI-k) a fájdalom gátló és facilitáló modulációs feldolgozásban játszott feltételezett szerepük alapján, az S-LORETA kiszámítja a ROI vagy a maximális aktivitású voxel átlagos áramsűrűségének értékét az egyes betegeknél, az egyedi elektródák alapján. koordináták.

EEG frekvencia elemzés. Minden 3 perces nyugalmi felvételi szakasz 1 másodperces szegmensekre lesz felosztva. A szemmozgással, izomtevékenységgel vagy egyéb műtermékekkel szennyezett szegmenseket eltávolítjuk a további elemzésből. A fennmaradó szegmenseket hullám-transzformációval, azaz a jel különböző wavelet-sablonokra történő szétbontásával időfrekvencia-analízisnek vetik alá, mindegyik egy kombinált idő-frekvencia reprezentációt képvisel, és mindegyikhez hozzárendelnek egy együtthatót az eredeti jellel való egyezése alapján. Az együtthatókat (időbeli átlagolással) fogjuk használni a frekvenciatartalom teljesítményének és csúcsfrekvenciájának kiszámításához a következő frekvenciasávok mindegyikéhez: delta (2-4 Hz), théta (4-8 Hz), alfa 1 (8-10 Hz), alfa 2 (10-12Hz), béta (13-25Hz) és gamma (>30Hz). A fejbőr különböző helyén lévő jelek együtthatói felhasználhatók a fázisszinkronizáció és a különböző agyi régiók közötti aktivitás koherenciájának kiszámítására, ami tükrözi a kapcsolódó agyi régiók közötti funkcionális kapcsolatot.

Kezelések A betegek napi 2 tablettát (i) 60 mg duloxetint vagy (ii) 150 mg x 2/nap pregabalint vagy (iii) placebót kapnak 8 héten keresztül. Az első 7 napban a duloxetin adagja 30 mg/nap a mellékhatások csökkentése és a megfelelőség javítása érdekében. Ennek megfelelően a pregabalin kezdeti 7 napos adagja 75 mg x 2 lesz. A duloxetin esetében a reggeli adag egy színlelt tabletta lesz. A vizsgálati ápolónő a betegek rendelkezésére áll az esetleges mellékhatásokkal vagy felmerülő problémákkal kapcsolatban, és a vonatkozó adatokat közli a PI-vel. Minden személyzet és beteg vak lesz az adott kezeléstől (kettős vak kialakítás). Az azonnali és a hosszú távú nyomon követést végző személy nem tudja, milyen eredményeket hoztak a kezelés előtti értékelések.

Placebo-manipulációs munkamenet A II. munkamenet során a placebo-reakciót az alábbiak szerint értékeljük. Először a pácienst mérsékelten mérsékelt, személyre szabott hőingernek teszik ki (legfeljebb 1 percig), amelyet a domináns alkaron adnak. Semleges kézkrém (például vazelin) helyi felvitele után, amelyet előzetesen bemutatnak a résztvevőknek, mint nagyon erős fájdalomcsillapító krémet, 15 perc szünetet tartanak, amely után az alany elmondja, hogy a krém a következő 30 napig lesz aktív. -40 perc, amely alatt a fájdalomérzékelés ismételt értékelése történik. Először is alacsonyabb intenzitású hőingert adnak (kondicionáló eljárás). Ezután további 10 perces szünettel az eredetileg kiválasztott hőmérsékletű két ingert leadják, és a fájdalomérzékelést értékelik. A placebo-választ a fájdalom csökkenéseként számítják ki a poszt- és a kondicionálás előtti hőfájdalom alkalmazása között. A résztvevők értékelik azt is, hogy az egyes hőingerek előtti, illetve a ténylegesen érzékelt fájdalommal kapcsolatos várakozásaikat minden hőinger után.

Ezen az ülésen minden páciens pszichológiai értékelésen is átesik, az alábbiak szerint: A szorongást, a fájdalommal összefüggő katasztrófát és az alvás minőségét a Horizont 2020 tanulmányunkhoz kidolgozott pszichológiai értékelési sorozat megfelelő kérdezői értékelik. Ezenkívül minden résztvevő kitölti a Multidimenzionális Iowa Suggestibility Scale (MISS) kérdezőt az egyéni szuggesztibilitás értékeléséhez.

A pszichológiai kiértékelésen túl a betegek kognitív/figyelemfelkeltő értékelésén esnek át a kognitív rugalmasság és a munkamemória tekintetében a Trail-Making Test A és B része, valamint a Digit Symbol Submission Test segítségével.

Nyomon követés A klinikai fájdalom szintjének longitudinális értékelését kéthetente jelentik a kezelés 8 hetében, egy okostelefonos alkalmazáson keresztül, amelyet letöltenek a résztvevő páciens eszközeire, vagy a betegekhez intézett telefonhívások/nyomtatott napló segítségével. Ezen túlmenően - az alapvonalon elvégzett teljes értékelő laboratóriumi protokoll a kezelési időszak végén megismétlődik.