약물에 의한 신경병성 통증의 기전 기반 약리학적 치료를 위한 '기능 장애 수정' 개념 (0381-16)

서론 신경병성 통증의 치료는 지난 반세기 동안 수많은 연구 프로젝트의 목표였으며 전반적으로 실망스러운 결과를 낳았습니다. 이러한 열악한 성과는 통증 메커니즘에 대한 이해의 상당한 발전과 이를 해결하기 위해 개발된 수많은 분자와 대조됩니다. 치료에 반응할 가능성이 있는 환자를 더 잘 식별해야 할 필요성은 약리학적 영역과 관련하여 신경병성 통증 전문가에게서 나옵니다.

이 프로젝트의 기본 주장은 통증 환자의 통증 조절 프로필이 통각수용성 모드로 변경되고 이러한 통각수용성의 근간이 되는 통증 조절의 특정 단일 또는 다중 기능 장애를 역전시킬 수 있는 치료 라인의 표적이 되어야 한다는 것입니다. eu-nociceptivity를 향한 변조.

이 수정안의 목적은 '기능 장애 수정' 개념에 따라 약리학적 치료 선택을 개별화함으로써 고통스러운 당뇨병성 신경병증에 대한 통증 치료 효능이 최적화될 수 있음을 입증하는 것입니다. SNRIs 둘록세틴, Ca++-채널 차단제 프레가발린 및 비활성 위약의 세 가지 약리학적 치료군이 각 치료당 하나씩 있습니다. 모든 치료는 고통스러운 당뇨병성 신경병증 환자에게 제공됩니다. 모든 환자는 세 번의 실험실 세션을 거치게 됩니다. 균일한 평가는 시작 전(세션 I)과 치료 종료 시(세션 III) 수행됩니다. 이들의 통증 조절에 대한 심리물리학적 평가, 접촉 열 유발 전위(CHEP) 및 운동 피질 흥분성 평가와 함께 휴식 상태 EEG 기록을 포함하는 생리학적 평가, 통증 관련 심리 설문지를 사용한 심리적 평가. 또한 세션 I에는 신경병증 특성 및 증상의 심각도를 평가하기 위한 임상 검사도 포함됩니다.

초기 세션 I 후 한 달 후, 모든 환자는 위약 효과 예측과 관련된 질문 작성을 포함하여 실험적 위약 조작(세션 II)에 대한 반응성을 평가하기 위한 실험실 세션을 받게 됩니다.

세션 I과 II 사이에 환자는 임상 통증 강도를 평가하기 위해 전자 일기를 작성합니다.

연령이 일치하는 건강한 피험자 그룹은 모두 한 세션에서 수행되는 EEG 기록과 함께 정신신체학적 통증 조절 프로토콜을 받게 됩니다. 이 데이터는 본 연구의 참조 데이터로 사용됩니다.

환자 통증성 당뇨병성 신경병증 환자 300명을 모집합니다. 포함 기준: 18-80세, 성별, 비임신 또는 모유 수유, 신경병증 이외의 심각한 만성 통증 증후군 없음, 치매, 정신병 등과 같은 주요 신경학적 또는 정신 질환 없음. 제외 기준: 다양한 테스트에서 수행을 방해하는 의사소통 및 언어 장애.

100명의 건강한 피험자를 모집할 것입니다. 포함 기준: 18-80세, 남녀 모두, 비임신 또는 모유 수유, 심각한 만성 통증 증후군 없음, 치매, 정신병 등과 같은 주요 신경 또는 정신 장애 없음. 제외 기준: 다양한 테스트에서 수행을 방해하는 의사소통 및 언어 장애.

신경병증 및 기저 통증의 평가 임상 평가는 임상 인터뷰 및 검사를 기반으로 하며 데이터는 토론토 척도를 사용하여 수집됩니다. 4주 동안의 통증 평가는 매주 스마트폰 애플리케이션을 통해 기록되거나 환자에게 후속 전화 통화/인쇄된 일기를 통해 기록됩니다. 정량적 감각 테스트(열 감각 역치 평가) 및/또는 EMG 평가는 신경병증 중증도를 평가하기 위해 가장 영향을 받은 발에서 수행됩니다. QST 측면에서 우리는 다음 항목에 대해 DFNS를 따를 것입니다: 감각 및 통증 역치. Thermal Sensory Analyzer(TSA, Medoc, Israel) 장치의 3x3cm 접촉 Peltier 프로브로 테스트했습니다. 기준 온도는 32oC로 설정됩니다. 감각 및 통증 역치 평가를 위한 자극 변화율 1 oC/초. 온열 및 냉통에 대한 역치는 3가지 응답의 평균을 기반으로 한계 방법을 사용하여 측정됩니다. 기계적 감각 및 통증 역치는 von Frey 필라멘트(Bioseb, France)를 여러 번 반복하여 오름차순으로 적용하여 평가합니다. 일련의 오름차순 및 내림차순 자극 강도를 가진 5개의 임계값 결정이 이루어집니다. 최종 임계값은 이러한 다섯 가지 일련의 상위 및 하위 임계값 자극 강도의 기하학적 평균입니다. 표준 브러시를 사용한 동적 기계적 이질통. 진동 감지 임계값(VDT). 이 테스트는 발가락과 슬개골에 놓인 표준화된 소리굽쇠(64Hz)로 수행됩니다. 진동 감지 임계값은 진동에 의해 이동된 삼각형의 "방황하는" 끝에서 결정되고 참가자가 진동 인식을 중지했을 때 값의 산술 평균을 사용하여 소리굽쇠에 표시되는 세 가지 일련의 하강 자극 강도에 의해 결정됩니다( x/8에서). 압력 통증 역치(PPT). 압력 algometer(접촉 면적 1cm2)를 사용하여 압력 유도 통증에 대한 역치를 발 근육 위에서 천천히 증가하는 자극 강도(0.5kg/s, 50kPa/s에 해당)의 3가지 시리즈로 측정합니다. 그런 다음 임계값은 3 시리즈의 산술 평균(kPa)으로 결정됩니다.

정신물리학적 통증 조절 프로토콜 CPM 반응은 두 가지 테스트 자극에 의해 평가됩니다: (i) 개별적으로 미리 결정된 시간에 왼쪽 팔뚝에 전달되는 접촉 열, 10" 접촉 열 자극(30x30mm thermode, TSA-2001, Medoc, Israel) 0-100 NPS에서 60의 통증 강도를 유발하는 온도. (ii) 기계적 자극, 압력 측정 장치(Algomed, Medoc Israel)의 3가지 적용, 각각 1"에 대해 5"의 자극간 간격(ISI)(합산을 방지하기 위해)으로 전달. 컨디셔닝 자극은 8-10oC의 물 용기에 다른 손을 찬물에 담그는 것입니다. 또는 테스트 및 컨디셔닝 자극을 등 위쪽 또는/또는 아래쪽에 적용할 수 있습니다. 또한 냉수 대신 접촉 열 자극 또는 얼음 패키지를 사용할 수 있습니다. 다양한 자극에 대한 짧은 숙지 후 각 테스트 자극이 적용되고 반응이 측정됩니다. 10' 휴식을 취한 다음 컨디셔닝 자극이 주어지며 그 동안 세 가지 테스트 자극이 반복됩니다. 조건 테스트 자극 결과와 독립형 결과의 차이는 CPM 효과로 간주됩니다. 자세한 프로토콜은 https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA를 참조하세요.

TS 반응은 두 가지 테스트를 사용하여 왼쪽 팔뚝에서 측정됩니다: (i) 기계적 자극; 180gr(# 6.45) von Frey 필라멘트 적용. NPS는 단일 적용 후, 그리고 자극 간 간격이 1인치인 일련의 10회 반복 자극의 마지막 적용 후에 얻을 수 있습니다. (ii) NFR에 대해 설명된 자극 매개변수를 사용하여 통증 강도 50 및 ISI 1"에서 일련의 전기 자극, 단일 및 10개의 전기 자극이 제공됩니다. (iii) 50/100의 강장성 열 자극 자극에 따른 등급과 함께 30"용. 각 유형의 자극에 대한 마지막 점수와 첫 번째 점수의 차이를 TS 점수로 간주합니다. 또한, 45oC, 47oC 및 49oC, 각각 10"의 긴장 자극에 의한 역치상 통증의 크기 추정 및 손 침수에 대한 통증 점수는 통증 감도의 정적 통증 매개변수로 제공될 것이다.

EEG 프로토콜 휴식 상태 EEG 및 접촉 열 유발 전위(CHEP)는 64개 채널 ActiChamp EEG 시스템(Brain Products GmbH, 뮌헨, 독일)으로 기록됩니다. 데이터는 오프라인 분석을 위해 하드 디스크에 저장됩니다.

CHEP는 다음 '테스트 자극' 모두에 대해 기록됩니다. 이들은 팔뚝에 전달되는 위상 자극(PATHWAY system, Medoc, Israel)이 될 것이며, 70oC/초로 상승하여 즉각적으로 적응 상태로 돌아가고 미리 결정된 온도에서 최대 강도가 ​​통증을 유발합니다60. CPM의 신경생리학적 평가에는 두 가지 자극 블록이 있습니다. 각각 30개의 자극으로 구성되고, 5'로 구분된 15개의 자극의 두 열로 나뉩니다. ISI는 8-12"입니다. 통증 등급은 각 자극 후에 CHEP 기록과 병행하여 얻을 수 있습니다. 첫 번째 블록은 독립 실행형으로 제공됩니다. 두 번째 것은 '컨디셔닝 자극'으로 다른 손을 8-10oC의 냉수에 담그는 것과 병행하여 주어집니다. 또는 강장제 접촉 열 또는 얼음 패키지 응용 프로그램은 컨디셔닝 자극을 제공합니다. CPM 효과는 컨디셔닝 자극 이전과 도중에 주어진 테스트 자극에 대한 반응으로 CHEP의 전류 밀도 맵 간의 차이입니다. EEG 분석: sLORETA(무료 학술 소프트웨어: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm)에서 접촉 열 및 유발된 전기 통증으로부터 통계적 비모수 지도를 계산하기 위해 뇌 발생기의 소스 위치 파악을 추구합니다. 잠재력은 CPM과 관련된 가장 활동적인 피질 영역을 식별하는 것을 목표로 합니다. 통증 억제 및 촉진 변조 처리에서 예상되는 역할을 기반으로 관심 영역(ROI)을 식별한 후, S-LORETA는 개별 전극을 기반으로 각 환자에 대해 ROI 또는 최대 활동이 있는 복셀에 대한 평균 전류 밀도 값을 계산합니다. 좌표.

뇌파 주파수 분석. 각 3분 휴식 상태 기록 섹션은 1초 세그먼트로 나뉩니다. 안구 운동, 근육 활동 또는 기타 인공물로 오염된 세그먼트는 추가 분석에서 제거됩니다. 나머지 세그먼트는 웨이블릿 변환을 사용하여 시간 주파수 분석의 대상이 됩니다. 즉, 신호를 서로 다른 웨이블릿 템플릿으로 분해하는 것은 각각 결합된 시간-주파수 표현을 나타내며 원래 신호와의 일치에 따라 각각 할당된 계수를 나타냅니다. 델타(2-4Hz), 세타(4-8Hz), 알파 1(8-10Hz), 알파 2(10-12Hz), 베타(13-25Hz) 및 감마(>30Hz). 상이한 두피 위치에서의 신호 계수는 관련 뇌 영역 간의 기능적 연결성을 반영하는 상이한 뇌 영역 간의 활동의 위상 동기화 및 일관성을 계산하는 데 사용될 수 있습니다.

치료 환자는 8주 동안 (i) 둘록세틴 60mg 또는 (ii) 프레가발린 150mg x 2/일 또는 (iii) 위약을 2정/일 복용합니다. 처음 7일 동안 둘록세틴의 용량은 부작용을 낮추고 순응도를 향상시키기 위해 30mg/일입니다. 이에 따라 프레가발린의 초기 7일 용량은 75mg x 2입니다. 둘록세틴의 경우 아침 용량은 가짜 알약입니다. 연구 간호사는 발생하는 모든 부작용이나 문제에 대해 환자를 위해 사용할 수 있으며 관련 데이터를 PI에 전달합니다. 모든 직원과 환자는 주어진 치료에 대해 눈이 멀게 됩니다(이중 눈가림 디자인). 즉각적이고 장기적인 후속 조치를 수행하는 사람은 치료 전 평가의 결과가 무엇인지 알 수 없습니다.

위약 조작 세션 II 세션 동안 다음과 같이 위약 반응성 평가를 수행합니다. 첫째, 환자는 주로 사용하는 팔뚝에 온건한 개별 맞춤형 열 자극(최대 1분 지속)을 가합니다. 사전에 참여자에게 매우 강력한 진통 크림으로 제시될 중성 핸드 크림(예: 바셀린)을 국소 도포한 후, 15분간 휴식을 취한 후 피험자는 크림이 다음 30분 동안 활성화될 것이라고 알립니다. -통증 인식의 반복 평가가 수행되는 동안 40분. 첫째, 더 낮은 강도의 열 자극이 주어질 것입니다(컨디셔닝 절차). 그런 다음 추가 10분 휴식과 함께 처음 선택한 온도의 두 자극이 전달되고 통증 인식이 평가됩니다. 위약 반응은 컨디셔닝 후 및 사전 열 통증 적용 사이의 통증 감소로 계산됩니다. 참가자들은 또한 각 열 자극 후 고통에 대한 예상과 실제 인지된 고통을 평가합니다.

이 세션 동안 모든 환자는 다음과 같은 심리 평가도 받게 됩니다. 불안, 통증 관련 재앙 및 수면의 질은 진행 중인 Horizon 2020 연구를 위해 개발된 심리 평가 세트의 관련 질문자를 통해 평가됩니다. 또한 모든 참가자는 개인의 암시 가능성 평가를 위해 MISS(Multidimensional Iowa Suggestibility Scale) 질문자를 채웁니다.

심리 평가 외에도 환자는 Trail-Making Test A 및 B 파트와 Digit Symbol Submission Test를 사용하여 인지적 유연성 및 작업 기억에 대한 인지/주의 평가를 받게 됩니다.

후속 임상 통증 수준의 종단 평가는 참여하는 환자의 장치에 다운로드되는 스마트폰 애플리케이션을 통해 또는 환자에게 후속 전화 통화/인쇄된 다이어리를 통해 치료 8주 동안 2주마다 보고됩니다. 또한 기준선에서 수행된 전체 평가 실험실 프로토콜은 치료 기간이 끝날 때 반복됩니다.