Conceito de 'Corrigir a Disfunção' para Tratamento Farmacológico Baseado em Mecanismo da Dor Neuropática por Medicamento (0381-16)

Introdução O tratamento da dor neuropática tem sido o objetivo de inúmeros projetos de pesquisa no último meio século, com resultados geralmente decepcionantes. Essas poucas conquistas contrastam com avanços substanciais na compreensão dos mecanismos da dor e com inúmeras moléculas desenvolvidas para enfrentá-los. A necessidade de identificar melhor os pacientes com probabilidade de responder ao tratamento vem dos especialistas em dor neuropática em relação ao domínio farmacológico.

A afirmação básica deste projeto é que o perfil de modulação da dor é alterado em pacientes com dor em direção a um modo pró-nociceptivo, e que as disfunções específicas únicas ou múltiplas da modulação da dor subjacentes a essa pró-nociceptividade devem ser direcionadas por linhas terapêuticas que podem reverter a modulação de volta para a eu-nociceptividade.

O objetivo desta alteração é demonstrar que a eficácia do tratamento da dor para neuropatia diabética dolorosa pode ser otimizada individualizando a escolha do tratamento farmacológico ao longo do conceito 'corrigir a disfunção' Métodos Desenho do estudo Este é um estudo longitudinal duplo-cego não cruzado com grupos paralelos. Haverá três braços de tratamento farmacológico, um para cada tratamento: SNRIs duloxetina, bloqueador de canais de Ca++ pregabalina e placebo inativo. Todos os tratamentos serão administrados a pacientes com neuropatia diabética dolorosa. Todos os pacientes serão submetidos a três sessões de laboratório. Uma avaliação uniforme será realizada antes do início (Sessão I) e ao final dos tratamentos (Sessão III). Esta avaliação psicofísica de sua modulação da dor, avaliação fisiológica que incluirá registro de EEG em estado de repouso junto com potenciais evocados de calor de contato (CHEPs) e avaliação da excitabilidade do córtex motor e avaliação psicológica com questionários psicológicos relacionados à dor. Além disso, a Sessão I também incluirá um exame clínico para avaliação das características da neuropatia e gravidade dos sintomas.

Após um mês da Sessão I inicial, todos os pacientes serão submetidos à sessão de laboratório para avaliação de sua responsividade à manipulação experimental de placebo (Sessão II), incluindo o preenchimento de questionários associados à predição do efeito placebo.

Entre as sessões I e II os pacientes preencherão um diário eletrônico para avaliar a intensidade de sua dor clínica.

Um grupo de indivíduos saudáveis ​​da mesma idade será submetido a um protocolo de modulação psicofísica da dor juntamente com o registro do EEG, todos realizados em uma sessão. Esses dados servirão como dados de referência para este estudo.

Pacientes Trezentos pacientes com neuropatia diabética dolorosa serão recrutados. Critérios de inclusão: idade de 18 a 80 anos, ambos os sexos, não grávidas ou amamentando, livres de síndromes de dor crônica significativas além da neuropatia, livres de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos importantes, como demência, psicose e similares. Critérios de exclusão: dificuldades de comunicação e linguagem que prejudiquem o seu desempenho nas diversas provas.

Cem indivíduos saudáveis ​​serão recrutados. Critérios de inclusão: idade de 18 a 80 anos, ambos os sexos, não grávidas ou amamentando, livres de síndromes de dor crônica significativas, livres de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos importantes, como demência, psicose e similares. Critérios de exclusão: dificuldades de comunicação e linguagem que prejudiquem o seu desempenho nas diversas provas.

Avaliação da neuropatia e dor basal A avaliação clínica será baseada em uma entrevista e exame clínico, os dados serão coletados usando a escala de Toronto. A avaliação da dor ao longo de quatro semanas será registrada por meio de um aplicativo de smartphone semanalmente, ou por telefonemas de acompanhamento para pacientes/diário impresso. Testes sensoriais quantitativos (avaliação dos limiares sensoriais térmicos) e/ou avaliação EMG serão realizados no pé mais afetado para avaliar a gravidade da neuropatia. Quanto ao QST, seguiremos o DFNS para os seguintes itens: Limiares sensoriais e de dor. testado com sonda Peltier de contato 3x3cm do dispositivo Thermal Sensory Analyzer (TSA, Medoc, Israel). A temperatura da linha de base será fixada em 32oC; com taxa de mudança de estímulo de 1 oC/seg para avaliação do limiar sensitivo e de dor. Os limiares para dor de calor e frio serão medidos usando o método dos limites, com base na média de 3 respostas. O limiar sensorial mecânico e de dor será avaliado com filamentos de von Frey (Bioseb, França) aplicados em ordem crescente em várias repetições. Cinco determinações de limiar serão feitas, cada uma com uma série de intensidades de estímulo ascendentes e descendentes. O limiar final é a média geométrica dessas cinco séries de intensidades de estímulos supra e sublimiares. Alodinia mecânica dinâmica usando escova padrão. Limiar de detecção de vibração (VDT). Este teste é realizado com um diapasão padronizado (64 Hz) que é colocado nos dedos e na patela. O limiar de detecção de vibração é determinado por três séries de intensidades de estímulo descendentes determinadas a partir da ponta "errante" de um triângulo movido por meio da vibração e indicada no diapasão usando a média aritmética dos valores quando o participante apenas parou de perceber a vibração ( em x/8). Limiar de dor à pressão (PPT). Usando um algômetro de pressão (área de contato de 1 cm2), o limiar para dor induzida por pressão é medido acima de um músculo do pé em 3 séries de intensidades de estímulo crescentes lentamente (0,5 kg/s, correspondendo a 50 kPa/s). O limite é então determinado como a média aritmética das 3 séries (em kPa).

Protocolos de modulação psicofísica da dor A resposta do CPM será avaliada por dois estímulos-teste: (i) calor de contato, um estímulo de calor de contato de 10" (termode 30x30 mm, TSA-2001, Medoc, Israel) aplicado no antebraço esquerdo no ponto pré-determinado individualmente temperatura que evocou intensidade de dor de 60 em um NPS de 0-100. (ii) estímulos mecânicos, três aplicações de dispositivo de algômetro de pressão, Algomed, Medoc Israel), de 1" cada, entregues com o intervalo inter-estímulos (ISI) de 5" (para evitar a soma). O estímulo condicionante será a imersão da outra mão em água fria em um recipiente com água de 8-10oC. Alternativamente, os estímulos de teste e condicionamento podem ser aplicados na parte superior e/ou inferior das costas. Além disso, em vez de água fria, podemos usar estímulos de calor de contato ou pacote de gelo. Após uma breve familiarização com os vários estímulos, cada estímulo-teste será administrado e a resposta medida. Será feito um intervalo de 10' e, em seguida, será dado o estímulo de condicionamento, durante o qual serão repetidos os três estímulos de teste. A diferença entre o resultado do estímulo de teste condicionado e o resultado independente será considerada como o efeito CPM. Consulte https://www.youtube.com/watch?v=jL9GgdsyHtA para obter nosso protocolo detalhado.

A resposta TS será medida no antebraço esquerdo por meio de dois testes: (i) estímulos mecânicos; aplicação de filamento von Frey de 180gr (# 6.45). O NPS será obtido após uma única aplicação, e após a última aplicação da série de 10 estímulos repetitivos com 1" de intervalo interestímulos. (ii) estímulos elétricos, uma série de um único e depois de 10 estímulos elétricos serão dados na intensidade de Pain50 e ISI de 1", usando os parâmetros de estimulação descritos para NFR (iii) estímulo de calor tônico de 50/100 para 30" com classificações ao longo do estímulo. A diferença entre o último e o primeiro escore para cada tipo de estímulo será considerada como escore TS. Além disso, a estimativa da magnitude da dor supralimiar com estímulos tônicos de 45oC, 47oC e 49oC, 10" cada, e os escores de dor em resposta à imersão da mão servirão como parâmetros estáticos de dor da sensibilidade à dor.

Protocolo EEG O EEG em estado de repouso e os potenciais evocados por calor de contato (CHEPs) serão registrados com o sistema ActiChamp EEG de 64 canais (Brain Products GmbH, Munique, Alemanha). Os dados serão salvos no disco rígido para análise offline.

CHEPs serão registrados para todos os seguintes 'estímulos de teste'. Serão estímulos fásicos (sistema PATHWAY, Medoc, Israel), entregues no antebraço, elevando-se a 70oC/seg com retorno imediato à adaptação, com pico de intensidade em temperatura pré-determinada evocando dor60. Para a avaliação neurofisiológica do CPM, serão utilizados dois blocos de estímulos; cada um consistindo de 30 estímulos, divididos em dois trens de 15 estímulos separados por 5', ISI é 8-12". As avaliações de dor serão obtidas paralelamente ao registro dos CHEPs, após cada estímulo. O primeiro bloco será fornecido como autônomo; a segunda será dada paralelamente à imersão da outra mão em água fria de 8-10oC como 'estímulo condicionante'. Alternativamente, um calor de contato tônico ou aplicação de pacote de gelo servirá como um estímulo de condicionamento. O efeito CPM será a diferença entre os mapas de densidade de corrente dos CHEPs em resposta aos estímulos-teste dados antes e durante os estímulos-condicionamento. Análise de EEG: A localização da fonte de geradores cerebrais será realizada por sLORETA (software acadêmico gratuito em: http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) para calcular mapas estatísticos não paramétricos do calor de contato e dor elétrica evocados potenciais com o objetivo de identificar as áreas corticais mais ativas relacionadas ao CPM. Depois de identificar as regiões de interesse (ROI's) com base em seu papel putativo no processamento da modulação inibitória e facilitadora da dor, o S-LORETA calculará o valor médio da densidade de corrente para o ROI ou o voxel com atividade máxima para cada paciente, com base no eletrodo individual coordenadas.

Análise de frequência de EEG. Cada seção de gravação de estado de repouso de 3 minutos será dividida em segmentos de 1 segundo. Segmentos contaminados com movimentos oculares, atividade muscular ou outros artefatos serão removidos de análises posteriores. Os segmentos restantes serão submetidos à análise de frequência de tempo usando transformada wavelet, ou seja, decomposição do sinal em diferentes modelos de wavelet, cada um representando uma representação combinada de frequência de tempo e cada um atribuído a um coeficiente de acordo com sua correspondência com o sinal original. Usaremos os coeficientes (média ao longo do tempo) para calcular a potência do conteúdo de frequência e a frequência de pico para cada uma das seguintes bandas de frequência: delta (2-4 Hz), teta (4-8 Hz), alfa 1 (8-10 Hz), alfa 2 (10-12Hz), beta (13-25Hz) e gama (>30Hz). Os coeficientes do sinal em diferentes locais do couro cabeludo podem ser usados ​​para calcular a sincronização de fase e a coerência da atividade entre diferentes regiões cerebrais, refletindo a conectividade funcional entre regiões cerebrais relacionadas.

Tratamentos Os pacientes tomarão 2 comprimidos/dia de (i) duloxetina 60 mg ou (ii) pregabalina 150 mg x 2/dia ou (iii) placebo durante 8 semanas. Nos primeiros 7 dias, a dose de duloxetina será de 30mg/dia para diminuir os efeitos colaterais e melhorar a adesão. Em linha, a dose inicial de 7 dias de pregabalina será de 75 mg x 2. Para a duloxetina, a dose matinal será uma pílula simulada. A enfermeira do estudo estará disponível para os pacientes em relação a quaisquer efeitos colaterais ou problemas que surjam e comunicará os dados relevantes ao PI. Todo o pessoal e pacientes serão cegos para o tratamento dado (design duplo-cego). A pessoa que conduz o acompanhamento imediato e de longo prazo não saberá quais foram os resultados das avaliações pré-tratamento.

Sessão de manipulação de placebo Durante a sessão II, faremos uma avaliação da capacidade de resposta ao placebo da seguinte forma. Primeiro, o paciente será exposto a um estímulo de calor moderado e individualizado nocivo (até 1 min de duração) dado no antebraço dominante. Após a aplicação tópica de um creme para as mãos neutro (como vaselina), que será previamente apresentado aos participantes como um creme analgésico muito poderoso, será feito um intervalo de 15 minutos após o qual o sujeito será informado de que o creme estará ativo nos próximos 30 minutos. -40 min durante os quais será realizada avaliação repetida da percepção da dor. Primeiro, será dada uma intensidade menor do estímulo de calor (um procedimento de condicionamento). Em seguida, com mais 10 minutos de intervalo, serão aplicados dois estímulos da temperatura inicialmente escolhida e será avaliada a percepção da dor. A resposta do placebo será calculada como uma redução da dor entre a aplicação de dor de calor pós-vs. pré-condicionamento. Os participantes também avaliam sua expectativa de dor antes e a dor realmente percebida após cada estímulo de calor.

Durante esta sessão, todos os pacientes também serão submetidos à avaliação psicológica da seguinte forma: Ansiedade, catastrofização relacionada à dor e qualidade do sono serão avaliados por meio dos questionadores relevantes do conjunto de avaliação psicológica desenvolvido para nosso estudo Horizon 2020 em andamento. Além disso, todos os participantes preencherão o questionário Multidimensional Iowa Suggestibility Scale (MISS) para avaliação da sugestionabilidade individual.

Além da avaliação psicológica, os pacientes serão submetidos à avaliação cognitiva/atencional da flexibilidade cognitiva e da memória de trabalho por meio do Teste de Trilhas A e B, e do Teste de Submissão de Símbolos de Dígitos.

Acompanhamento A avaliação longitudinal do nível de dor clínica será relatada a cada duas semanas ao longo de 8 semanas de tratamento, por meio de um aplicativo de smartphone que será baixado nos dispositivos dos pacientes participantes ou por telefonemas de acompanhamento para os pacientes/diário impresso. Além disso, o protocolo laboratorial de avaliação completo realizado na linha de base será repetido no final do período de tratamento.