Pembrolizumab 和 Lenvatinib 治疗晚期高分化神经内分泌肿瘤的 II 期研究

纳入标准：

• 诊断/进入试验条件：原发性肺、胸腺、小肠和结直肠来源（包括原发不明）的转移性高分化神经内分泌肿瘤
• 签署知情同意书后 8 个月内扫描记录疾病进展的影像学证据
• 至少有两条先前的全身治疗线。 如果之前唯一的治疗线是辅助治疗或新辅助治疗，则患者必须在 12 个月内完成治疗。 先前治疗的数量没有限制。
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
• 签署知情同意书之日年满 18 岁。
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 患有可测量疾病。
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表的绩效状态为 0 或 1。
• 展示足够的器官功能和实验室值。 所有筛选实验室应在治疗开始后 14 天内进行。
• 育龄女性 (FOCBP) 应在接受首次研究药物治疗前 72 小时内检测出阴性血清妊娠。
• FOCBP 必须同意在最后一剂研究药物后的 120 天内按照研究文件中的规定使用充分的避孕措施。
• 有生育能力的男性参与者必须同意使用研究文件中概述的适当避孕方法，从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天。

排除标准：

• 低分化神经内分泌癌
• 胰腺神经内分泌肿瘤
• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并在首次治疗后 4 周内接受研究治疗或使用研究设备。
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。 - 注意：具有 ≤ 2 级神经病变的潜在参与者是该标准的例外，可能有资格参加研究。 注意：如果在 3 周内接受过大手术，则必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。 必须在临床上评估大手术后伤口是否充分愈合，而与获得资格的时间无关。
• 严重的不愈合伤口、溃疡或骨折
• 已有 >/= 3 级胃肠道 (GI) 或非 GI 瘘管
• 在首次服用研究药物后 12 个月内有明显的心血管损伤
• 已知的其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
• 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 有既往治疗过脑转移的潜在参与者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的证据脑转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。
• 在过去 2 年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病。 替代疗法不被视为全身治疗的一种形式。
• 需要类固醇的（非传染性）肺炎病史，或当前肺炎。
• 需要全身治疗的活动性感染。
• 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者参加试验的最佳利益治疗研究者的意见。
• 已知的精神或药物滥用障碍会干扰配合试验的要求。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
• 之前接受过酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗（例如舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼）
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
• 已知活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 未控制的高血压定义为收缩压 >150 mmHg 或舒张压 >90 mmHg，尽管进行了最佳医疗管理
• 在过去 6 个月内发生过血栓或栓塞事件，例如脑血管意外，包括短暂性脑缺血、发作、DVT
• 出血或血栓性疾病或使用抗凝剂，如华法林，或需要治疗性国际标准化比值 (INR) 监测的类似药物。（允许使用低分子肝素 (LMWH) 进行治疗）
• 使用 Fridericia 方法 (QTc = QT/RR0.33) QT/QTc 间期（QTc 间期 ≥ 480 毫秒）的显着基线延长 用于 QTc 分析
• 4 周内有临床意义的出血
• 继续使用强效 CYP3A4 抑制剂/诱导剂的医疗需求
• 肌酐清除率 <30 mL/min
• 任何损害患者吞咽整片药丸能力或胃肠道吸收不良的情况，研究者认为这些情况可能会影响乐伐替尼的吸收