Estudio de fase II de pembrolizumab y lenvatinib en tumores neuroendocrinos bien diferenciados avanzados

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico/Condición para participar en el ensayo: Tumores neuroendocrinos metastásicos bien diferenciados de origen primario de pulmón, timo, intestino delgado y colorrectal (incluido el tumor primario desconocido)
• Evidencia de progresión radiográfica de la enfermedad con exploración que documenta la progresión que ocurre dentro de los 8 meses posteriores a la firma del consentimiento informado.
• Al menos dos líneas previas de tratamiento sistémico. Si la única línea de tratamiento previa era adyuvante o neoadyuvante, el paciente debe haber completado el tratamiento dentro de los 12 meses. No hay límite en el número de terapias anteriores.
• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Demostrar función adecuada de los órganos y valores de laboratorio. Todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben tener un embarazo sérico negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
• FOCBP debe estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la documentación del estudio durante los 120 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.
• Los participantes varones en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la documentación del estudio, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado
• Tumor neuroendocrino pancreático
• Actualmente participando y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente. - Nota: Los participantes potenciales con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Nota: Si ha recibido cirugía mayor dentro de las 3 semanas, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia. La cicatrización adecuada de heridas después de una cirugía mayor debe evaluarse clínicamente, independientemente del tiempo transcurrido para la elegibilidad.
• Herida grave que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• Tiene una fístula gastrointestinal (GI) o no GI preexistente >/= Grado 3
• Tiene un deterioro cardiovascular significativo dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes potenciales con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de nuevos o crecientes metástasis cerebrales, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Embarazada o amamantando, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) (p. ej., sunitinib, pazopanib, cabozantinib)
• Antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg, a pesar del manejo médico óptimo
• Eventos trombóticos o embólicos, como un accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios, TVP en los últimos 6 meses
• Trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de anticoagulantes, como warfarina, o agentes similares que requieran monitorización de la ración internacional normalizada (INR) terapéutica. (Se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM))
• Marcada prolongación basal del intervalo QT/QTc (intervalo QTc ≥ 480 mseg) usando el método de Fridericia (QTc = QT/RR0.33) para análisis QTc
• Sangrado clínicamente significativo dentro de las 4 semanas.
• Necesidad médica de continuar el uso de potentes inhibidores/inductores de CYP3A4
• Depuración de creatinina <30 ml/min
• Cualquier condición que perjudique la capacidad del paciente para tragar píldoras enteras o malabsorción gastrointestinal que, en opinión del investigador, podría afectar la absorción de lenvatinib