Фаза II исследования пембролизумаба и ленватиниба при запущенных высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях

Критерии включения:

• Диагноз/условие для включения в исследование: Метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли первичного легкого, тимуса, тонкой кишки и колоректального происхождения (включая неизвестные первичные)
• Доказательства рентгенологического прогрессирования заболевания при сканировании, документирующем прогрессирование, происходящее в течение 8 месяцев после подписания информированного согласия.
• Не менее двух предшествующих линий системного лечения. Если единственной предшествующей линией лечения была адъювантная или неоадъювантная, пациент должен завершить лечение в течение 12 месяцев. Количество предшествующих терапий не ограничено.
• Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие/согласие на испытание.
• Возраст ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Наличие измеримого заболевания на основании критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• Продемонстрируйте адекватную функцию органов и лабораторные показатели. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.
• Женщины детородного возраста (FOCBP) должны иметь отрицательную беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата.
• FOCBP должен дать согласие на использование адекватной контрацепции, как указано в документации исследования, в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Участники мужского пола детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, как указано в документации исследования, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома
• Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом. - Примечание. Потенциальные участники с невропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании. Примечание. Если в течение 3 недель была проведена серьезная операция, необходимо адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии. Адекватное заживление раны после серьезной хирургической операции должно оцениваться клинически, независимо от времени, прошедшего для включения в исследование.
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
• Имеет ранее существовавший >/= 3-й степени желудочно-кишечный (GI) или не-ЖК свищ
• Имеются значительные сердечно-сосудистые нарушения в течение 12 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Потенциальные участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличения метастазы в головной мозг и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет. Заместительная терапия не считается формой системного лечения.
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов, или текущего пневмонита.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременные или кормящие грудью или ожидающие зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Получал предшествующую терапию ингибитором тирозинкиназы (ИТК) (например, сунитиниб, пазопаниб, кабозантиниб)
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Известный активный гепатит В (например, реактивный HBsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. или диастолическое давление >90 мм рт.ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
• Тромботические или эмболические события, такие как нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемию, приступы, ТГВ в течение последних 6 месяцев.
• Кровотечения или тромботические нарушения или использование антикоагулянтов, таких как варфарин или аналогичные препараты, требующие терапевтического мониторинга международного нормализованного рациона (МНО). (Лечение низкомолекулярным гепарином (НМГ) разрешено)
• Выраженное исходное удлинение интервала QT/QTc (интервал QTc ≥ 480 мс) с использованием метода Фридериции (QTc = QT/RR0,33) для анализа QTc
• Клинически значимое кровотечение в течение 4 недель
• Медицинская потребность в продолжении использования сильнодействующих ингибиторов/индукторов CYP3A4.
• Клиренс креатинина <30 мл/мин
• Любое состояние, которое ухудшает способность пациента глотать целые таблетки, или желудочно-кишечное нарушение всасывания, которое, по мнению исследователя, может повлиять на всасывание ленватиниба.