Epacadostat 和 Pembrolizumab 治疗 GIST 患者

纳入标准：

• 经组织学确诊为 GIST。
• 不可切除或转移性 GIST

• 允许的先前疗法：

  1. 受试者必须在使用伊马替尼时出现临床或影像学进展。 那些因不耐受而停用伊马替尼的患者必须在至少一种其他酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 上取得进展。
  2. 受试者必须接受过 ≥ 1 次既往全身治疗（包括伊马替尼）。 最多允许 4 种先前的转移性疾病治疗。
• 男性或女性受试者，年龄在 18 岁或以上。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 1
• 预期寿命≥3个月。
• 以下协议定义范围内的实验室和病史参数。

所有筛选实验室测试应在治疗开始后 28 天内进行，并且必须独立于造血生长因子支持。

• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L。
• 血小板 ≥ 100 x 109/L。
• 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（可以接受输血以满足此标准）
• 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的受试者，血清肌酐≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN) 或计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。
• 天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶≤ 2.5 x ULN，或在有肝转移的受试者中≤ 5 x ULN。

• 总胆红素≤ 1.5 x ULN

  o 注意：临床上与胆红素代谢遗传性疾病（例如，吉尔伯特综合征）一致的高胆红素血症患者将符合主要研究者的判断。

• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) < 1.5x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 INR 在抗凝剂的预期使用治疗范围内。

• 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) < 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内。

  • 实体瘤的 RECIST v1.1 基线可测量疾病的存在，定义为至少一个可以在至少一个维度上准确测量的病灶（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）≥使用常规技术 20 毫米或通过临床检查使用螺旋 CT 扫描、MRI 或卡尺 ≥ 10 毫米。 （有关可测量疾病的评估，请参见第 15.4 节）。
  • pembrolizumab 和 epacadostat 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，因此有生育能力的女性受试者（定义为未接受子宫切除术和/或双侧卵巢切除术绝育手术的女性，且未绝经后（定义为≥12 个月）闭经））必须在筛选时妊娠试验呈阴性，并且必须同意在研究开始之前和最后一次研究给药后至少 4 个月内使用充分的避孕措施（完全禁欲，或两种节育方法（附录 B））治疗。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
  • 有生育能力的男性还必须同意在研究期间和最后一次研究药物给药后长达 4 个月内使用充分的避孕措施（2 种屏障方法或禁欲）。
  • 所有受试者必须同意治疗前和治疗中的肿瘤活检。 研究者认为活检在技术上不可行或会导致不可接受的风险的受试者，可与主要研究者讨论免除活检要求。 不允许使用外部存档的肿瘤组织进行基线活检。
  • 在任何与研究相关的程序之前提供书面知情同意并遵守所有研究要求的意愿和能力。

排除标准：

• 4 周内接受化疗（不包括酪氨酸激酶抑制剂）或放疗（亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗 6 周），或研究治疗开始前 4 周内接受单克隆抗体治疗。 注意：酪氨酸激酶抑制剂治疗（例如，伊马替尼或舒尼替尼）不需要最短清除期。
• 由于先前的抗癌治疗，患者必须已从不良事件（大于 1 级）中恢复，但稳定的慢性毒性（如脱发）除外。
• 在首次给药前 28 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受试验药物，参与任何其他临床研究。
• 先前接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 抗体或 IDO 抑制剂的受试者。
• 接受过实验性疫苗或其他免疫疗法的受试者应与主要研究者讨论以确认资格。
• 接受免疫治疗时任何先前≥ 3 级免疫相关不良事件 (irAE)，或任何未解决的 irAE > 1 级。
• 受试者在首次研究治疗前 14 天内因任何原因接受基于免疫的治疗，包括慢性类固醇或泼尼松（泼尼松剂量 >10 毫克/天）。 允许吸入或局部使用类固醇或全身性类固醇（泼尼松的剂量≤10 mg/天）。
• 患有任何活动性或非活动性自身免疫过程（例如，类风湿性关节炎、中度或重度银屑病、多发性硬化症、炎症性肠病）或正在接受自身免疫性疾病全身治疗的受试者。 例外情况包括白斑病、激素替代疗法控制的甲状腺功能减退症、I 型糖尿病、格雷夫氏病、稳定替代剂量的类固醇（泼尼松≤10 mg/天或等效剂量）或经主要研究者批准的肾上腺功能不全。
• 之前没有器官同种异体移植或同种异体骨髓移植。
• 需要类固醇或当前肺炎的（非感染性）肺炎病史。
• 诊断为另一种活动性恶性肿瘤，但以下情况除外：皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、前列腺特异性抗原的孤立性升高、不需要积极治疗的惰性继发性恶性肿瘤，或经主管部门批准首席研究员。 既往恶性肿瘤完全治疗且 ≥ 2 年无疾病证据的受试者符合条件。

• 已知活动性乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 感染的受试者定义如下（需要进行肝炎筛查研究：

  • 乙型肝炎表面抗原检测呈阳性
  • 丙型肝炎抗体和/或丙型肝炎定量病毒载量检测呈阳性（注：丙型肝炎抗体阳性和丙型肝炎定量聚合酶链反应（PCR）病毒载量阴性的受试者符合条件）
• 具有已知 HIV 病史的受试者，包括接受抗逆转录病毒治疗疾病得到控制的患者。 不需要将 HIV 检测作为本研究筛查的一部分。
• 在研究登记后 21 天内接受单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂治疗的受试者（epacadostat 会增加血清素水平，理论上会增加血清素综合征的风险，尽管迄今为止在任何正在进行的临床研究中都没有报道过）。
• 接受一种或多种血清素能药物后有任何血清素综合征 (SS) 病史。
• 当前怀孕或哺乳。 孕妇被排除在本研究之外，因为 epacadostat 和 pembrolizumab 的致畸性未知。 由于继发于使用派姆单抗和/或 epacadostat 治疗母亲的哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此所有女性受试者都应停止母乳喂养。
• 接种减毒活疫苗（包括但不限于：鼻内流感疫苗 (FluMist)、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗）前 30 天内的收据第一剂研究治疗药物。
• 在筛选或治疗期间同时使用任何 UGT1A9 抑制剂药物。
• 在开始研究药物后 14 天内进行过重大外科手术或重大创伤性损伤，或预计在研究期间需要进行重大手术。
• 无法吞咽胶囊，或难治性恶心和呕吐、吸收不良、胆外分流术或显着的肠切除术会妨碍充分吸收。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、活动性肝病、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 可能混淆研究结果或干扰受试者参与整个研究期间的任何状况、治疗或实验室异常的当前证据的历史。
• 已知对任一研究药物制剂的任何成分过敏或反应。