Epakadostat i pembrolizumab u pacjentów z GIST

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie GIST.
• Nieoperacyjny lub przerzutowy GIST

• Dopuszczalne wcześniejsze terapie:

  1. Pacjenci musieli mieć kliniczną lub radiologiczną progresję na imatynibie. Osoby, którym odstawiono imatynib z powodu nietolerancji, musiały mieć progresję na co najmniej jednym innym inhibitorze kinazy tyrozynowej (TKI).
  2. Pacjenci musieli otrzymać wcześniej ≥ 1 terapię ogólnoustrojową (w tym imatynib). Dozwolone są maksymalnie 4 wcześniejsze terapie choroby przerzutowej.
• Mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat lub starsi.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
• Parametry laboratoryjne i wywiadu medycznego w następującym zakresie zdefiniowanym w protokole.

Wszystkie przesiewowe badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia i muszą one być niezależne od wspomagania hematopoetycznego czynnika wzrostu.

• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l.
• Płytki krwi ≥ 100 x 109/l.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl (transfuzja jest dopuszczalna, aby spełnić te kryteria)
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) w placówce LUB obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min u osób ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN w placówce.
• Aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa, fosfataza zasadowa ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.

• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN

  o Uwaga: pacjenci z hiperbilirubinemią klinicznie odpowiadającą dziedzicznemu zaburzeniu metabolizmu bilirubiny (np. zespół Gilberta) będą kwalifikowani według uznania głównego badacza.

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) < 1,5x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub INR mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantu.

• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) < 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.

  • Obecność podstawowej mierzalnej choroby według RECIST v1.1 dla guzów litych, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania dla zmian bezwęzłowych i krótka oś dla zmian węzłowych) jako ≥ 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki w badaniu klinicznym. (Patrz rozdział 15.4 w celu oceny mierzalnej choroby).
  • Wpływ pembrolizumabu i epakadostatu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany, dlatego kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako kobiety, które nie przeszły chirurgicznej sterylizacji z histerektomią i (lub) obustronnym wycięciem jajników i nie są po menopauzie (zdefiniowane jako ≥ 12 miesięcy braku miesiączki)) musi mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (całkowita abstynencja lub dwie metody kontroli urodzeń (Załącznik B)) przed włączeniem do badania i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badania leczenie. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
  • Płodni mężczyźni muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (2 metody barierowe lub abstynencja) podczas badania i do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza przed i w trakcie leczenia. Pacjenci, u których biopsja jest technicznie niewykonalna lub w opinii badacza wiązałoby się z niedopuszczalnym ryzykiem, mogą zostać zwolnieni z wymogu biopsji po omówieniu z głównym badaczem. Wykorzystywanie pozaarchiwizowanej tkanki guza do biopsji wyjściowej jest niedozwolone.
  • Chęć i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem oraz do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących badania.

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie chemioterapią (z wyłączeniem inhibitorów kinazy tyrozynowej) lub radioterapią w ciągu 4 tygodni (6 tygodni od nitrozomocznika lub mitomycyny C) lub leczenie przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uwaga: W przypadku leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej (np. imatynibem lub sunitynibem) nie jest wymagany minimalny okres wypłukiwania.
• Pacjenci musieli wyleczyć się ze zdarzeń niepożądanych (większych niż stopień 1) spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem stabilnej przewlekłej toksyczności, takiej jak łysienie.
• Udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym z badanym lekiem otrzymanym w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub inhibitor IDO.
• Pacjenci, którzy otrzymali eksperymentalne szczepionki lub inne terapie immunologiczne, powinni zostać omówieni z głównym badaczem w celu potwierdzenia kwalifikowalności.
• Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia ≥ 3. podczas otrzymywania immunoterapii lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1.
• Pacjenci otrzymujący leczenie immunologiczne z jakiegokolwiek powodu, w tym przewlekle sterydami lub prednizonem (w dawce >10 mg/dobę prednizonu) w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem. Dozwolone jest stosowanie steroidów wziewnych lub miejscowych lub steroidów ogólnoustrojowych (w dawce ≤10 mg/dobę prednizonu).
• Pacjenci z dowolnym aktywnym lub nieaktywnym procesem autoimmunologicznym (np. reumatoidalnym zapaleniem stawów, umiarkowaną lub ciężką łuszczycą, stwardnieniem rozsianym, chorobą zapalną jelit) lub którzy otrzymują terapię ogólnoustrojową z powodu choroby autoimmunologicznej. Wyjątki obejmują bielactwo, niedoczynność tarczycy kontrolowaną hormonalną substytucją, cukrzycę typu I, chorobę Gravesa-Basedowa, niewydolność kory nadnerczy przy stałych dawkach zastępczych steroidów (prednizon ≤10 mg/dobę lub odpowiednik) lub za zgodą głównego badacza.
• Brak wcześniejszego allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego.
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc wymagającego sterydów lub aktualnego zapalenia płuc.
• Rozpoznanie innego czynnego nowotworu z następującymi wyjątkami: rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ szyjki macicy, izolowane podwyższenie antygenu swoistego dla gruczołu krokowego, łagodne wtórne nowotwory złośliwe niewymagające aktywnego leczenia lub za zgodą lekarza główny śledczy. Kwalifikują się pacjenci z całkowicie leczonym wcześniej nowotworem złośliwym i bez objawów choroby przez ≥ 2 lata.

• Osoby z rozpoznanym czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) zgodnie z poniższymi definicjami (wymagane są badania przesiewowe w kierunku zapalenia wątroby:

  • Pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B
  • Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i/lub ilościowego miana wirusa zapalenia wątroby typu C (Uwaga: osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C i ujemnym wynikiem ilościowego miana wirusa zapalenia wątroby typu C w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) kwalifikują się)
• Pacjenci ze znaną historią zakażenia wirusem HIV, w tym pacjenci z kontrolowaną chorobą leczeni przeciwretrowirusowo. Badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane jako część badań przesiewowych w tym badaniu.
• Osoby otrzymujące inhibitory monoaminooksydazy (MAO) w ciągu 21 dni od włączenia do badania (epakadostat zwiększa poziom serotoniny, teoretycznie zwiększając ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, chociaż nie odnotowano tego w żadnych trwających dotychczas badaniach klinicznych).
• Jakakolwiek historia zespołu serotoninowego (SS) po otrzymaniu 1 lub więcej leków serotoninergicznych.
• Obecna ciąża lub karmienie piersią. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ teratogenność epakadostatu i pembrolizumabu jest nieznana. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki pembrolizumabem i (lub) epakadostatem, należy przerwać karmienie piersią u wszystkich kobiet.
• Otrzymanie żywych atenuowanych szczepionek (w tym między innymi: donosowa szczepionka przeciw grypie (FluMist), odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej, żółtej gorączce, wściekliźnie, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i szczepionka przeciw durowi brzusznemu) w ciągu 30 dni przed pierwszą dawkę badanego leku.
• Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku będącego inhibitorem UGT1A9 w okresie badań przesiewowych lub leczenia.
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku lub przewidywania konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Niezdolność do połykania kapsułek lub oporne na leczenie nudności i wymioty, złe wchłanianie, zewnętrzny przeciek dróg żółciowych lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwia odpowiednie wchłanianie.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, czynna choroba wątroby, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Historia aktualnych dowodów na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogłyby zakłócić wyniki badania lub zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania.
• Znana alergia lub reakcja na jakikolwiek składnik preparatu badanego leku.