Эпакадостат и пембролизумаб у пациентов с ГИСО

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз GIST.
• Нерезектабельный или метастатический GIST

• Допустимые предшествующие терапии:

  1. У субъектов должно быть клиническое или рентгенологическое прогрессирование на иматинибе. Те, кто был отменен иматиниб из-за непереносимости, должны были прогрессировать по крайней мере на одном другом ингибиторе тирозинкиназы (TKI).
  2. Субъекты должны были получить ≥ 1 предшествующую системную терапию (включая иматиниб). Допускается не более 4 предшествующих терапий метастатического заболевания.
• Субъекты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• Лабораторные и медицинские параметры в пределах следующего диапазона, определенного протоколом.

Все скрининговые лабораторные тесты должны быть выполнены в течение 28 дней после начала лечения и не должны зависеть от поддержки гемопоэтическим фактором роста.

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л.
• Тромбоциты ≥ 100 x 109/л.
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл (переливание допустимо для соответствия этим критериям)
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН.
• Аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза ≤ 2,5 х ВГН или ≤ 5 х ВГН у пациентов с метастазами в печень.

• Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН

  o Примечание: пациенты с гипербилирубинемией, клинически согласующейся с наследственным нарушением метаболизма билирубина (например, синдромом Жильбера), будут иметь право на участие в исследовании по усмотрению главного исследователя.

• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) < 1,5x ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или МНО находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянта.

• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) <1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

  • Наличие исходного измеримого заболевания с помощью RECIST v1.1 для солидных опухолей, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) как ≥ 20 мм с помощью традиционных методов или ≥ 10 мм с помощью спиральной КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании. (См. Раздел 15.4 для оценки измеримого заболевания).
  • Воздействие пембролизумаба и эпакадостата на развивающийся плод человека неизвестно, поэтому женщины детородного возраста (определяемые как женщины, не подвергшиеся хирургической стерилизации с гистерэктомией и/или двусторонней овариэктомией и не находящиеся в постменопаузе (определяется как ≥ 12 месяцев) аменореи)) должен иметь отрицательный тест на беременность при скрининге и должен дать согласие на использование адекватной контрацепции (полное воздержание или два метода контроля над рождаемостью (Приложение B)) до включения в исследование и по крайней мере в течение 4 месяцев после последней дозы исследования лечение. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • Фертильные мужчины также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (2 барьерных метода или воздержание) во время исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
  • Все субъекты должны согласиться на биопсию опухоли до и после лечения. Субъекты, у которых биопсия технически невозможна или для которых это может привести к неприемлемому риску, по мнению исследователя, могут быть освобождены от требования биопсии после обсуждения с главным исследователем. Использование опухолевой ткани вне архива для исходной биопсии не допускается.
  • Готовность и способность предоставить письменное информированное согласие до любых процедур, связанных с исследованием, и соблюдать все требования исследования.

Критерий исключения:

• Лечение химиотерапией (за исключением ингибиторов тирозинкиназы) или лучевой терапией в течение 4 недель (6 недель нитрозомочевиной или митомицином С) или лечение моноклональными антителами в течение 4 недель до начала исследуемого лечения. Примечание. Минимальный период вымывания не требуется для терапии ингибиторами тирозинкиназы (например, иматинибом или сунитинибом).
• Пациенты должны были оправиться от нежелательных явлений (выше 1 степени) вследствие предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением стабильных хронических проявлений токсичности, таких как алопеция.
• Участие в любом другом клиническом исследовании с исследуемым препаратом, полученным в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы.
• Субъекты, которые ранее получали антитело против PD-1 или анти-PD-L1 или ингибитор IDO.
• Субъекты, получившие экспериментальные вакцины или другую иммунную терапию, должны быть обсуждены с главным исследователем для подтверждения права на участие.
• Любое предшествующее нежелательное явление, связанное с иммунной системой (irAE) ≥ 3 степени, при получении иммунотерапии или любое неразрешенное irAE > 1 степени.
• Субъекты, получающие иммунологически обоснованное лечение по любой причине, включая хронические стероиды или преднизолон (в дозе >10 мг/день преднизолона) в течение 14 дней до первого исследуемого лечения. Разрешены ингаляционные или местные стероиды или системные стероиды (в дозе ≤10 мг/сутки преднизолона).
• Субъекты с любым активным или неактивным аутоиммунным процессом (например, ревматоидный артрит, умеренный или тяжелый псориаз, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника) или получающие системную терапию по поводу аутоиммунного заболевания. Исключения включают витилиго, гипотиреоз, контролируемый заместительной гормональной терапией, сахарный диабет I типа, болезнь Грейвса, надпочечниковую недостаточность при стабильных заместительных дозах стероидов (преднизолон ≤10 мг/день или эквивалент) или с разрешения главного исследователя.
• Отсутствие предшествующей аллотрансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга.
• История (неинфекционного) пневмонита, который требует стероидов или текущего пневмонита.
• Диагноз другого активного злокачественного новообразования со следующими исключениями: базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, карцинома шейки матки in situ, изолированное повышение простатического специфического антигена, индолентные вторичные злокачественные новообразования, не требующие активной терапии, или с разрешения главный следователь. Субъекты с полностью вылеченным предшествующим злокачественным новообразованием и отсутствием признаков заболевания в течение ≥ 2 лет имеют право на участие.

• Субъекты с известной активной инфекцией гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV), как определено следующим образом (требуются скрининговые исследования гепатита:

  • Положительный тест на поверхностный антиген гепатита В
  • Положительный тест на антитела к гепатиту С и/или количественную вирусную нагрузку гепатита С
• Субъекты с известной историей ВИЧ, включая пациентов с контролируемым заболеванием, получающих антиретровирусную терапию. Тестирование на ВИЧ не требуется как часть скрининга для этого исследования.
• Субъекты, получающие ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) в течение 21 дня после включения в исследование (эпакадостат повышает уровень серотонина, теоретически увеличивая риск серотонинового синдрома, хотя на сегодняшний день об этом не сообщалось ни в одном продолжающемся клиническом исследовании).
• Любая история серотонинового синдрома (СС) после приема 1 или более серотонинергических препаратов.
• Текущая беременность или кормление грудью. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку тератогенность эпакадостата и пембролизумаба неизвестна. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пембролизумабом и/или эпакадостатом, всем женщинам следует прекратить грудное вскармливание.
• Получение живых аттенуированных вакцин (включая, помимо прочего: интраназальную вакцину против гриппа (FluMist), кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа) в течение 30 дней до первую дозу исследуемого препарата.
• Одновременное использование любого лекарства, которое является ингибитором UGT1A9, в период скрининга или лечения.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследования.
• Неспособность проглотить капсулы или рефрактерная тошнота и рвота, мальабсорбция, наружный билиарный шунт или значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, активное заболевание печени, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• История текущих доказательств любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования или помешать участию субъекта в течение всего периода исследования.
• Известная аллергия или реакция на любой компонент исследуемого лекарственного препарата.