Epacadostat és pembrolizumab GIST-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A GIST szövettanilag megerősített diagnózisa.
• Nem reszekálható vagy metasztatikus GIST

• Megengedett előzetes terápiák:

  1. Az alanyoknak klinikai vagy radiográfiai progressziója kellett az imatinib kezelés során. Azoknál, akiknél az imatinib intolerancia miatt nem szedték le az imatinibet, legalább egy másik tirozin-kináz-gátlóval (TKI) előrehaladottnak kell lennie.
  2. Az alanyoknak ≥ 1 korábbi szisztémás kezelésben kell részesülniük (beleértve az imatinibet is). Legfeljebb 4 korábbi terápia megengedett áttétes betegség esetén.
• Férfi vagy női alanyok, 18 éves vagy idősebb.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 1
• Várható élettartam ≥ 3 hónap.
• Laboratóriumi és kórtörténeti paraméterek a következő Protokoll által meghatározott tartományon belül.

Minden szűrési laboratóriumi vizsgálatot a kezelés megkezdését követő 28 napon belül el kell végezni, és függetlennek kell lennie a hematopoietikus növekedési faktor támogatásától.

• Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/L.
• Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl (transzfúzió elfogadható ennek a kritériumnak a teljesítéséhez)
• A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) VAGY a számított kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek.
• Aszpartát aminotranszferáz, alanin aminotranszferáz, alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 x ULN vagy ≤ 5 x ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél.

• Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN

  o Megjegyzés: a klinikailag a bilirubin metabolizmus öröklött rendellenességével (pl. Gilbert-szindróma) szenvedő hyperbilirubinémiában szenvedő betegek a vizsgálatvezető döntése alapján jogosultak a vizsgálatra.

• A nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a protrombin idő (PT) < 1,5-szerese a normálérték felső határának, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy INR az antikoaguláns tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.

• Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) < 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, mindaddig, amíg a PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.

  • A RECIST v1.1 által mérhető alapbetegség jelenléte szolid tumorok esetén, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetében a leghosszabb átmérő, a csomóponti elváltozások esetében pedig a rövid tengely), mint ≥ 20 mm hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm spirális CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján. (Lásd a 15.4. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez).
  • A pembrolizumab és az epacadostat hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert, így a fogamzóképes korú női alanyok (definíció szerint olyan nők, akik nem estek át műtéti sterilizáción méheltávolítással és/vagy kétoldali petefészek-eltávolítással, és nincsenek posztmenopauzában (meghatározása ≥ 12 hónap). amenorrhoea)) negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a szűréskor, és bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába (teljes absztinencia vagy két fogamzásgátlási módszer (B. függelék)) a vizsgálatba való belépés előtt és legalább 4 hónapig a vizsgálat utolsó adagját követően. kezelés. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
  • A termékeny férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (2 barrier módszer vagy absztinencia) használatába a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig.
  • Minden alanynak bele kell egyeznie a kezelés előtti és a kezelés alatti tumorbiopsziába. Azok az alanyok, akiknél a biopszia technikailag nem kivitelezhető, vagy akiknél a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelentene, a vizsgálatvezetővel folytatott megbeszélés alapján mentesülhet a biopszia követelménye alól. Kívülről archivált daganatszövet használata kiindulási biopsziához nem megengedett.
  • Hajlandóság és képesség arra, hogy írásos beleegyezést adjanak tájékozottan a tanulmányokkal kapcsolatos eljárások előtt, és megfeleljenek az összes vizsgálati követelménynek.

Kizárási kritériumok:

• Kemoterápia (kivéve a tirozin-kináz gátlókat) vagy sugárkezelés 4 héten belül (6 hét nitrozoureáktól vagy mitomicin C-től), vagy monoklonális antitest-kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül. Megjegyzés: A tirozin-kináz gátló (pl. imatinib vagy szunitinib) terápia esetén nincs szükség minimális kimosódási időszakra.
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi rákellenes kezelés következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (1. fokozatnál nagyobb), kivéve a stabil krónikus toxicitásokat, mint például az alopecia.
• Részvétel bármely más klinikai vizsgálatban olyan vizsgálati gyógyszerrel, amelyet az első adag beadása előtt 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) kaptak.
• Olyan alanyok, akik korábban anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 antitestet vagy IDO-gátlót kaptak.
• Azokat az alanyokat, akik kísérleti vakcinát vagy más immunterápiát kaptak, meg kell beszélni a vizsgálatvezetővel a jogosultság megerősítése érdekében.
• Bármely korábbi ≥ 3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos esemény (irAE) immunterápia alatt, vagy bármely, 1. fokozatú, megoldatlan irAE.
• Azok az alanyok, akik bármilyen okból immunológiai alapú kezelésben részesülnek, beleértve a krónikus szteroidokat vagy prednizont (>10 mg/nap prednizon dózisban) az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül. Inhalációs vagy helyi szteroidok vagy szisztémás szteroidok (a prednizon ≤10 mg/nap dózisában) megengedettek.
• Aktív vagy inaktív autoimmun folyamatban szenvedő alanyok (pl. reumás ízületi gyulladás, közepesen súlyos vagy súlyos pikkelysömör, szklerózis multiplex, gyulladásos bélbetegség), vagy akik autoimmun betegség miatt szisztémás terápiában részesülnek. Ez alól kivételt képez a vitiligo, a hormonpótlással kontrollált hypothyreosis, az I-es típusú cukorbetegség, a Grave-kór, a mellékvese-elégtelenség stabil szteroidpótló dózissal (prednizon ≤10 mg/nap vagy azzal egyenértékű), vagy a vizsgálatvezető jóváhagyásával.
• Nincs korábbi szerv-allograft vagy allogén csontvelő-transzplantáció.
• Korábbi (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényel, vagy jelenlegi tüdőgyulladás.
• Egyéb aktív rosszindulatú daganat diagnózisa az alábbi kivételekkel: bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, méhnyak in situ karcinóma, prosztataspecifikus antigén izolált emelkedése, indolens, aktív kezelést nem igénylő másodlagos rosszindulatú daganatok, vagy a szakorvos jóváhagyásával. kutatásvezető. Azok az alanyok, akiket korábban teljesen kezeltek rosszindulatú daganatban, és 2 évnél hosszabb ideig nem mutattak betegséget, jogosultak.

• Az alábbiakban meghatározottak szerint ismerten aktív hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV) fertőzésben szenvedő alanyok (Hepatitis szűrési vizsgálatok szükségesek:

  • Pozitív teszt a hepatitis B felületi antigénre
  • Pozitív teszt a hepatitis C ellenanyagra és/vagy a hepatitis C kvantitatív vírusterhelésére (Megjegyzés: A pozitív hepatitis C antitesttel és negatív kvantitatív hepatitis C polimeráz láncreakció (PCR) vírusterheléssel rendelkező alanyok alkalmasak)
• Olyan személyek, akiknek a kórelőzményében HIV-fertőzés szerepel, beleértve a kontrollált betegségben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelésben részesülnek. A HIV-szűrés nem szükséges a vizsgálat részeként.
• Azok az alanyok, akik monoamin-oxidáz (MAO) gátlót kaptak a vizsgálatba való beiratkozást követő 21 napon belül (az epacadostat növeli a szerotoninszintet, elméletileg növelve a szerotonin-szindróma kockázatát, bár ezt a mai napig egyetlen folyamatban lévő klinikai vizsgálat sem jelentette).
• Bármely anamnézisben szereplő szerotonin szindróma (SS) 1 vagy több szerotonerg gyógyszer bevétele után.
• Jelenlegi terhesség vagy szoptatás. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az epacadostat és a pembrolizumab teratogenitása nem ismert. Mivel az anya pembrolizumabbal és/vagy epacadosztáttal történő kezelése másodlagosan fennáll a szoptatott csecsemőknél a nemkívánatos események kialakulásának ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást minden női alanynál fel kell függeszteni.
• Élő, legyengített vakcinák (beleértve, de nem kizárólagosan: intranazális influenza elleni vakcina (FluMist), kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) és tífusz elleni vakcina) kézhezvétele 30 napon belül a vizsgálati kezelés első adagja.
• Bármely olyan gyógyszer egyidejű alkalmazása, amely az UGT1A9 inhibitora a szűrési vagy kezelési időszak alatt.
• Súlyos műtéti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 14 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős műtétre lesz szükség.
• A kapszulák lenyelésének képtelensége, vagy refrakter hányinger és hányás, felszívódási zavar, külső epeúti sönt vagy jelentős bélreszekció, amely kizárja a megfelelő felszívódást.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az aktív májbetegséget, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Minden olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés jelenlegi bizonyítéka, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, vagy zavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt.
• Ismert allergia vagy reakció bármely vizsgált gyógyszerkészítmény bármely összetevőjére.