Epacadostat en Pembrolizumab bij patiënten met GIST

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van GIST.
• Inoperabele of gemetastaseerde GIST

• Toegestane eerdere therapieën:

  1. Proefpersonen moeten klinische of radiografische progressie hebben gehad op imatinib. Degenen die vanwege intolerantie van imatinib werden gehaald, moeten vooruitgang hebben geboekt op ten minste één andere tyrosinekinaseremmer (TKI).
  2. Proefpersonen moeten ≥ 1 eerdere systemische therapie hebben gekregen (inclusief imatinib). Maximaal 4 eerdere therapieën voor gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan.
• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, 18 jaar of ouder.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1
• Levensverwachting van ≥ 3 maanden.
• Laboratorium- en anamneseparameters binnen het volgende in het protocol gedefinieerde bereik.

Alle screeninglaboratoriumtests moeten binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd en moeten onafhankelijk zijn van hematopoëtische groeifactorondersteuning.

• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L.
• Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L.
• Hemoglobine ≥ 9 g/dL (transfusie is acceptabel om aan deze criteria te voldoen)
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN.
• Aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN bij proefpersonen met levermetastasen.

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN

  o Opmerking: patiënten met hyperbilirubinemie die klinisch consistent zijn met een erfelijke stoornis van het bilirubinemetabolisme (bijv. het syndroom van Gilbert) komen in aanmerking naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.

• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) < 1,5x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of INR binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddel ligt.

• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) < 1,5 x ULN, tenzij patiënt anticoagulantia krijgt, zolang PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.

  • Aanwezigheid van bij baseline meetbare ziekte door RECIST v1.1 voor solide tumoren, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek. (Zie paragraaf 15.4 voor de evaluatie van meetbare ziekte).
  • De effecten van pembrolizumab en epacadostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend, en dus zijn vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als vrouwen die geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan met een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie, en niet postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als ≥ 12 maanden van amenorroe)) moet een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening en moet akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (volledige onthouding of twee anticonceptiemethoden (bijlage B)) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en tot ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoek behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
  • Vruchtbare mannen moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (2 barrièremethoden of onthouding) tijdens het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Alle proefpersonen moeten akkoord gaan met tumorbiopten vóór en tijdens de behandeling. Proefpersonen bij wie biopsie technisch niet haalbaar is of bij wie naar het oordeel van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico zou ontstaan, kunnen in overleg met de hoofdonderzoeker worden vrijgesteld van de biopsieplicht. Het gebruik van extern gearchiveerd tumorweefsel voor een basisbiopsie is niet toegestaan.
  • Bereidheid en bekwaamheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures en om te voldoen aan alle studievereisten.

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling met chemotherapie (exclusief tyrosinekinaseremmers) of radiotherapie binnen 4 weken (6 weken vanaf nitrosourea of ​​mitomycine C), of behandeling met monoklonale antilichaamtherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Opmerking: Er is geen minimale wash-outperiode vereist voor behandeling met een tyrosinekinaseremmer (bijv. imatinib of sunitinib).
• Patiënten moeten hersteld zijn van bijwerkingen (groter dan graad 1) als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van stabiele chronische toxiciteiten zoals alopecia.
• Deelname aan enig ander klinisch onderzoek met het onderzoeksgeneesmiddel ontvangen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis.
• Proefpersonen die eerder anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichaam of een IDO-remmer hebben gekregen.
• Proefpersonen die experimentele vaccins of andere immuuntherapieën hebben gekregen, moeten met de hoofdonderzoeker worden besproken om te bevestigen dat ze in aanmerking komen.
• Elke eerdere ≥ graad 3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens immunotherapie, of elke onopgeloste irAE > graad 1.
• Proefpersonen die om welke reden dan ook een immunologische behandeling ondergaan, waaronder chronische steroïden of prednison (in een dosis >10 mg/dag prednison) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling. Geïnhaleerde of topische steroïden of systemische steroïden (bij een dosis ≤10 mg/dag prednison) zijn toegestaan.
• Personen met een actief of inactief auto-immuunproces (bijv. Reumatoïde artritis, matige of ernstige psoriasis, multiple sclerose, inflammatoire darmziekte) of die systemische therapie krijgen voor een auto-immuunziekte. Uitzonderingen zijn onder meer vitiligo, hypothyreoïdie die onder controle is met hormoonvervanging, diabetes type I, de ziekte van Grave, bijnierinsufficiëntie met stabiele vervangende doses steroïden (prednison ≤10 mg/dag of equivalent), of met toestemming van de hoofdonderzoeker.
• Geen eerdere orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie.
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn of huidige pneumonitis.
• Een diagnose van een andere actieve maligniteit met de volgende uitzonderingen: basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in-situ carcinoom van de cervix, geïsoleerde verhoging van prostaatspecifiek antigeen, indolente secundaire maligniteiten waarvoor geen actieve therapie nodig is, of met goedkeuring van de hoofdonderzoeker. Proefpersonen met een volledig behandelde eerdere maligniteit en geen bewijs van ziekte gedurende ≥ 2 jaar komen in aanmerking.

• Proefpersonen met een bekende actieve infectie met hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV), zoals gedefinieerd door het volgende (hepatitisscreeningsonderzoeken zijn vereist:

  • Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen
  • Positieve test op hepatitis C-antilichaam en/of hepatitis C kwantitatieve virale belasting (Opmerking: proefpersonen met een positieve hepatitis C-antilichaam en negatieve kwantitatieve hepatitis C-polymerasekettingreactie (PCR) virale belasting komen in aanmerking)
• Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van hiv, inclusief patiënten met gecontroleerde ziekte die antiretrovirale therapie krijgen. HIV-testen zijn niet vereist als onderdeel van de screening voor dit onderzoek.
• Proefpersonen die monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) kregen binnen 21 dagen na deelname aan het onderzoek (epacadostat verhoogt de serotoninespiegels, wat in theorie het risico op het serotoninesyndroom verhoogt, hoewel dit tot op heden niet is gemeld in lopende klinische onderzoeken).
• Elke voorgeschiedenis van serotoninesyndroom (SS) na ontvangst van 1 of meer serotonerge geneesmiddelen.
• Huidige zwangerschap of borstvoeding. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de teratogeniteit van epacadostat en pembrolizumab onbekend is. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met pembrolizumab en/of epacadostat, moet de borstvoeding bij alle vrouwelijke proefpersonen worden gestaakt.
• Ontvangst van levende verzwakte vaccins (inclusief, maar niet beperkt tot: intranasaal griepvaccin (FluMist), mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin) binnen 30 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling.
• Gelijktijdig gebruik van een medicatie die een UGT1A9-remmer is tijdens de screening- of behandelingsperiode.
• Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 14 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studie.
• Onvermogen om capsules door te slikken, of refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie, een externe biliaire shunt of significante darmresectie die adequate absorptie zou verhinderen.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, actieve leverziekte, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Geschiedenis van actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren.
• Bekende allergie of reactie op een van de bestanddelen van een van de formuleringen van het onderzoeksgeneesmiddel.