Epacadostat och Pembrolizumab hos patienter med GIST

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad diagnos av GIST.
• Inoperabel eller metastaserande GIST

• Tillåtna tidigare terapier:

  1. Försökspersonerna måste ha haft klinisk eller radiografisk progression på imatinib. De som togs bort från imatinib för intolerans måste ha utvecklats på minst en annan tyrosinkinashämmare (TKI).
  2. Försökspersoner måste ha fått ≥ 1 tidigare systemisk behandling (inklusive imatinib). Högst 4 tidigare behandlingar för metastaserande sjukdom är tillåtna.
• Manliga eller kvinnliga försökspersoner, 18 år eller äldre.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1
• Förväntad livslängd på ≥ 3 månader.
• Laboratorie- och medicinsk historia parametrar inom följande protokolldefinierade intervall.

Alla screeninglaboratorietester ska utföras inom 28 dagar efter behandlingsstart och måste vara oberoende av hematopoetisk tillväxtfaktorstöd.

• Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L.
• Trombocyter ≥ 100 x 109/L.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusion är acceptabelt för att uppfylla dessa kriterier)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) ELLER beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min för försökspersoner med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN.
• Aspartataminotransferas, alaninaminotransferas, alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN hos patienter med levermetastaser.

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN

  o Notera: patienter med hyperbilirubinemi som är kliniskt förenlig med en ärftlig störning av bilirubinmetabolismen (t.ex. Gilberts syndrom) kommer att vara berättigade efter huvudprövares gottfinnande.

• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) < 1,5x ULN om inte patienten får antikoaguleringsbehandling så länge som PT eller INR ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulant.

• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN om inte patienten behandlas med antikoagulantia, så länge som PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia.

  • Förekomst av grundlinjemätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 för solida tumörer, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MRI eller mätok vid klinisk undersökning. (Se avsnitt 15.4 för utvärdering av mätbar sjukdom).
  • Effekterna av pembrolizumab och epacadostat på det växande mänskliga fostret är okända, och därför är kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (definieras som kvinnor som inte har genomgått kirurgisk sterilisering med hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi och inte är postmenopausala (definierat som ≥ 12 månader) av amenorré)) måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (fullständig avhållsamhet eller två preventivmetoder (bilaga B)) före studiestart och till minst 4 månader efter den sista dosen av studien. behandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
  • Fertila män måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel (2 barriärmetoder eller abstinens) under studien och i upp till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
  • Alla försökspersoner måste acceptera tumörbiopsier före och under behandling. Försökspersoner där biopsi inte är tekniskt genomförbart eller som skulle medföra oacceptabla risker, enligt utredarens uppfattning, kan undantas från biopsikravet med diskussion med huvudutredaren. Användning av extern arkiverad tumörvävnad för en baslinjebiopsi är inte tillåten.
  • Vilja och förmåga att ge skriftligt informerat samtycke före eventuella studierelaterade procedurer och att uppfylla alla studiekrav.

Exklusions kriterier:

• Behandling med kemoterapi (inte inklusive tyrosinkinashämmare) eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor från nitrosoureas eller mitomycin C), eller behandling med monoklonal antikroppsbehandling inom 4 veckor före start av studiebehandling. Obs: Ingen minsta tvättperiod krävs för behandling med tyrosinkinashämmare (t.ex. imatinib eller sunitinib).
• Patienterna måste ha återhämtat sig från biverkningar (större än grad 1) på grund av tidigare anticancerterapi, förutom stabila kroniska toxiciteter såsom alopeci.
• Deltagande i någon annan klinisk studie med prövningsläkemedel erhållits inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före första dosen.
• Försökspersoner som tidigare har fått anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antikroppar eller en IDO-hämmare.
• Försökspersoner som har fått experimentella vacciner eller andra immunterapier bör diskuteras med huvudutredaren för att bekräfta valbarheten.
• Alla tidigare ≥ Grad 3 immunrelaterad biverkning (irAE) under behandling med immunterapi, eller någon olöst irAE > grad 1.
• Patienter som får immunologiskt baserad behandling av någon anledning, inklusive kroniska steroider eller prednison (vid dos >10 mg/dag av prednison) inom 14 dagar före första studiebehandlingen. Inhalerade eller topikala steroider eller systemiska steroider (vid dos ≤10 mg/dag av prednison) är tillåtna.
• Patienter med någon aktiv eller inaktiv autoimmun process (t.ex. reumatoid artrit, måttlig eller svår psoriasis, multipel skleros, inflammatorisk tarmsjukdom) eller som får systemisk terapi för en autoimmun sjukdom. Undantag inkluderar vitiligo, hypotyreos kontrollerad med hormonersättning, typ I-diabetes, Graves sjukdom, binjurebarksvikt på stabila ersättningsdoser av steroider (prednison ≤10 mg/dag eller motsvarande), eller med godkännande från huvudforskaren.
• Ingen tidigare organallotransplantation eller allogen benmärgstransplantation.
• Historik av (icke-infektiös) pneumonit som kräver steroider eller aktuell pneumonit.
• En diagnos av en annan aktiv malignitet med följande undantag: basal- eller skivepitelcancer i huden, in-situ karcinom i livmoderhalsen, isolerad förhöjning av prostataspecifikt antigen, indolenta sekundära maligniteter som inte kräver aktiv terapi, eller med godkännande av huvudutredare. Patienter med en fullständigt behandlad tidigare malignitet och inga tecken på sjukdom under ≥ 2 år är berättigade.

• Patienter med känd aktiv hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV) infektion enligt definitionen av följande (Hepatitscreeningsstudier krävs:

  • Positivt test för hepatit B-ytantigen
  • Positivt test för hepatit C antikropp och/eller hepatit C kvantitativ virusmängd (Obs: Försökspersoner med positiv hepatit C antikropp och negativ kvantitativ hepatit C polymeraskedjereaktion (PCR) virusmängd är berättigade)
• Patienter med en känd historia av HIV, inklusive patienter med kontrollerad sjukdom på antiretroviral behandling. HIV-testning krävs inte som en del av screening för denna studie.
• Försökspersoner som får monoaminoxidashämmare (MAO)-hämmare inom 21 dagar efter studieregistreringen (epacadostat ökar serotoninnivåerna, vilket teoretiskt ökar risken för serotonergt syndrom, även om detta inte har rapporterats i några pågående kliniska studier hittills).
• Eventuell historia av serotonergt syndrom (SS) efter att ha fått 1 eller flera serotonerga läkemedel.
• Pågående graviditet eller amning. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom teratogeniciteten av epacadostat och pembrolizumab är okänd. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med pembrolizumab och/eller epacadostat, bör amning avbrytas hos alla kvinnliga försökspersoner.
• Mottagande av levande försvagade vacciner (inklusive, men inte begränsat till: intranasalt influensavaccin (FluMist), mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gula febern, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin) inom 30 dagar innan den första dosen av studiebehandling.
• Samtidig användning av någon medicin som är en hämmare av UGT1A9 under screening- eller behandlingsperioden.
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 14 dagar efter påbörjad studieläkemedel eller förväntan om behovet av större operation under studien.
• Oförmåga att svälja kapslar, eller refraktärt illamående och kräkningar, malabsorption, en extern gallvägsshunt eller betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, aktiv leversjukdom, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Historik med aktuella bevis på tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelser som kan förvirra resultaten av studien eller störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet.
• Känd allergi eller reaktion mot någon komponent i någon av studieläkemedelsformuleringarna.