Epakadostaatti ja pembrolitsumabi potilailla, joilla on GIST

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu GIST-diagnoosi.
• Ei leikattavissa tai metastaattinen GIST

• Sallitut aikaisemmat hoidot:

  1. Tutkittavien imatinibihoidon kliininen tai radiologinen eteneminen on täytynyt olla. Niiden, joille imatinibi on poistettu intoleranssin vuoksi, on täytynyt saada vähintään yksi muu tyrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI).
  2. Potilaiden on täytynyt saada ≥ 1 aikaisempi systeeminen hoito (mukaan lukien imatinibi). Enintään 4 aikaisempaa hoitoa metastaattisen taudin hoitoon sallitaan.
• Miehet tai naiset, 18 vuotta täyttäneet.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 1
• Elinajanodote ≥ 3 kuukautta.
• Laboratorio- ja sairaushistoriaparametrit seuraavan pöytäkirjan määrittämän alueen sisällä.

Kaikki seulontalaboratoriotutkimukset tulee tehdä 28 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta, ja niiden on oltava riippumattomia hematopoieettisen kasvutekijän tuesta.

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l.
• Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l.
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (transfuusio hyväksytään tämän kriteerin täyttämiseksi)
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min henkilöillä, joiden kreatiniiniarvot > 1,5 x laitoksen ULN.
• Aspartaattiaminotransferaasi, alaniiniaminotransferaasi, alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja.

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN

  o Huomautus: potilaat, joilla on kliinisesti perinnöllisen bilirubiiniaineenvaihdunnan häiriön (esim. Gilbertin oireyhtymän) mukainen hyperbilirubinemia, ovat kelvollisia päätutkijan harkinnan mukaan.

• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) < 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulaatiohoitoa niin kauan kuin PT tai INR on antikoagulantin käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella.

• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa, kunhan PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella.

  • RECIST v1.1:n perusteella mitattavan perussairauden esiintyminen kiinteissä kasvaimissa, määriteltynä vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten vaurioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) ≥ 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm spiraali-CT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan. (Katso kohta 15.4 mitattavissa olevan sairauden arvioimiseksi).
  • Pembrolitsumabin ja epakadostaatin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta, joten heillä on hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​(määritelty naisiksi, joille ei ole tehty kirurgista sterilointia kohdun ja/tai molemminpuolisen munanpoiston kanssa ja jotka eivät ole postmenopausaalisilla (määritelty ≥ 12 kuukauden ikäisillä). amenorrea)) on saatava negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja heidän on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (täydellinen pidätys tai kaksi ehkäisymenetelmää (Liite B)) ennen tutkimukseen tuloa ja vähintään 4 kuukautta viimeisen tutkimusannoksen jälkeen. hoitoon. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
  • Hedelmällisten miesten on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (kaksi estemenetelmää tai pidättyminen) tutkimuksen aikana ja enintään 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
  • Kaikkien koehenkilöiden on hyväksyttävä kasvainbiopsiat ennen hoitoa ja hoidon aikana. Koehenkilöt, joille biopsia ei ole teknisesti mahdollista tai jotka johtaisi tutkijan mielestä kohtuuttomaan riskiin, voidaan vapauttaa biopsiavaatimuksesta keskustelemalla päätutkijan kanssa. Ulkopuolisen arkistoidun kasvainkudoksen käyttö lähtötason biopsiaan ei ole sallittua.
  • Halu ja kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä ja noudattaa kaikkia tutkimusvaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

• Hoito kemoterapialla (ei sisällä tyrosiinikinaasin estäjiä) tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoista tai mitomysiini C:stä) tai hoito monoklonaalisella vasta-ainehoidolla 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Huomautus: Tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoitoon (esim. imatinibi tai sunitinibi) ei vaadita vähimmäispesuaikaa.
• Potilaiden on täytynyt toipua aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (yli luokkaa 1), lukuun ottamatta stabiileja kroonisia toksisuuksia, kuten hiustenlähtöä.
• Osallistuminen mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä, joka on saatu 28 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä annosta.
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-ainetta tai IDO-estäjää.
• Koehenkilöistä, jotka ovat saaneet kokeellisia rokotteita tai muita immuunihoitoja, tulee keskustella päätutkijan kanssa kelpoisuuden varmistamiseksi.
• Mikä tahansa aikaisempi ≥ asteen 3 immuuniperäinen haittatapahtuma (irAE) immunoterapian aikana tai mikä tahansa ratkaisematon irAE > asteen 1.
• Koehenkilöt, jotka saavat immunologisesti perustuvaa hoitoa mistä tahansa syystä, mukaan lukien krooniset steroidit tai prednisoni (annoksella > 10 mg/vrk prednisonia) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit tai systeemiset steroidit (annoksella ≤10 mg/vrk prednisonia) ovat sallittuja.
• Potilaat, joilla on jokin aktiivinen tai inaktiivinen autoimmuunisairaus (esim. nivelreuma, keskivaikea tai vaikea psoriaasi, multippeliskleroosi, tulehduksellinen suolistosairaus) tai jotka saavat systeemistä hoitoa autoimmuunisairauteen. Poikkeuksia ovat vitiligo, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on hallinnassa hormonikorvauksella, tyypin I diabetes, Graven tauti, lisämunuaisten vajaatoiminta vakailla korvausannoksilla steroideja (prednisoni ≤ 10 mg/vrk tai vastaava) tai päätutkijan luvalla.
• Ei aikaisempaa elinallograftia tai allogeenista luuytimensiirtoa.
• Aiempi (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaatii steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
• Diagnoosi muusta aktiivisesta pahanlaatuisuudesta seuraavin poikkeuksin: ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan in situ syöpä, eristetty eturauhasspesifisen antigeenin kohoaminen, indolentit sekundaariset pahanlaatuiset kasvaimet, jotka eivät vaadi aktiivista hoitoa tai lääkärin suostumuksella. päätutkija. Potilaat, joilla on aiempi pahanlaatuinen kasvain kokonaan hoidettu ja joilla ei ole merkkejä sairaudesta ≥ 2 vuoteen, ovat kelvollisia.

• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV) -infektio seuraavan määritelmän mukaisesti (Hepatiittiseulontatutkimukset vaaditaan:

  • Positiivinen testi hepatiitti B:n pinta-antigeenille
  • Positiivinen testi hepatiitti C -vasta-aineelle ja/tai hepatiitti C:n kvantitatiiviselle viruskuormitukselle (Huomautus: Tutkittavat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine ja negatiivinen kvantitatiivinen hepatiitti C -polymeraasiketjureaktion (PCR) -viruskuorma, ovat kelvollisia)
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut HIV, mukaan lukien potilaat, joiden sairaus on hallinnassa ja jotka saavat antiretroviraalista hoitoa. HIV-testiä ei vaadita osana tätä tutkimusta.
• Koehenkilöt, jotka saavat monoamiinioksidaasin (MAO) estäjiä 21 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta (epakadostaatti lisää serotoniinitasoja, mikä teoriassa lisää serotoniinioireyhtymän riskiä, ​​vaikka tätä ei ole raportoitu missään tähän mennessä käynnissä olevissa kliinisissä tutkimuksissa).
• Mikä tahansa aiempi serotoniinioireyhtymä (SS) yhden tai useamman serotonergisen lääkkeen saamisen jälkeen.
• Nykyinen raskaus tai imetys. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska epakadostaatin ja pembrolitsumabin teratogeenisuutta ei tunneta. Koska äidin pembrolitsumabilla ja/tai epakadostaatilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava kaikilla naisilla.
• Elävien heikennettyjen rokotteiden vastaanottaminen (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: intranasaalinen influenssarokote (FluMist), tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuumerokote, raivotauti, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ja lavantautirokote) 30 päivän sisällä ennen ensimmäinen annos tutkimushoitoa.
• Minkä tahansa lääkkeen, joka on UGT1A9:n estäjä, samanaikainen käyttö seulonta- tai hoitojakson aikana.
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 14 päivän sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.
• Kyvyttömyys niellä kapseleita tai tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, ulkoinen sapen shuntti tai merkittävä suolen resektio, joka estäisi riittävän imeytymisen.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, aktiivinen maksasairaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Aiemmat todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia tai häiritä koehenkilön osallistumista tutkimuksen koko keston ajan.
• Tunnettu allergia tai reaktio jommankumman tutkimuslääkeformulaation mihin tahansa komponenttiin.