Épacadostat et pembrolizumab chez les patients atteints de GIST

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé de GIST.
• GIST non résécable ou métastatique

• Traitements antérieurs admissibles :

  1. Les sujets doivent avoir eu une progression clinique ou radiographique sous imatinib. Ceux qui ont été retirés de l'imatinib pour intolérance doivent avoir progressé sur au moins un autre inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK).
  2. Les sujets doivent avoir reçu ≥ 1 traitement systémique antérieur (y compris l'imatinib). Un maximum de 4 traitements antérieurs pour la maladie métastatique sont autorisés.
• Sujets masculins ou féminins, âgés de 18 ans ou plus.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Paramètres de laboratoire et d'antécédents médicaux dans la plage définie par le protocole suivante.

Tous les tests de laboratoire de dépistage doivent être effectués dans les 28 jours suivant le début du traitement et doivent être indépendants du facteur de croissance hématopoïétique.

• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L.
• Plaquettes ≥ 100 x 109/L.
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL (la transfusion est acceptable pour répondre à ce critère)
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) OU clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min pour les sujets ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle.
• Aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques.

• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN

  o Remarque : les patients présentant une hyperbilirubinémie cliniquement compatible avec un trouble héréditaire du métabolisme de la bilirubine (par exemple, le syndrome de Gilbert) seront éligibles à la discrétion de l'investigateur principal.

• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) < 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le TP ou l'INR se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de l'anticoagulant.

• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) < 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

  • Présence d'une maladie mesurable à l'inclusion par RECIST v1.1 pour les tumeurs solides, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec les techniques conventionnelles ou ≥ 10 mm avec un scanner spiralé, une IRM ou un pied à coulisse par examen clinique. (Voir la section 15.4 pour l'évaluation de la maladie mesurable).
  • Les effets du pembrolizumab et de l'epacadostat sur le fœtus humain en développement sont inconnus, et donc les sujets féminins en âge de procréer (définis comme les femmes qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale avec une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, et ne sont pas ménopausées (définies comme ≥ 12 mois d'aménorrhée)) doit avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et doit accepter d'utiliser une contraception adéquate (abstinence complète ou deux méthodes de contraception (annexe B)) avant l'entrée à l'étude et jusqu'à au moins 4 mois après la dernière dose de l'étude traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Les hommes fertiles doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate (2 méthodes de barrière ou abstinence) pendant l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
  • Tous les sujets doivent accepter les biopsies tumorales avant et pendant le traitement. Les sujets chez qui la biopsie n'est techniquement pas faisable ou chez qui entraînerait un risque inacceptable, de l'avis de l'investigateur, peuvent être exemptés de l'exigence de biopsie après discussion avec l'investigateur principal. L'utilisation de tissu tumoral archivé extérieur pour une biopsie de base n'est pas autorisée.
  • Volonté et capacité à fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude et à se conformer à toutes les exigences de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Traitement par chimiothérapie (n'incluant pas les inhibiteurs de la tyrosine kinase) ou radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines à partir de nitrosourées ou de mitomycine C), ou traitement par anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Remarque : Aucune période minimale de sevrage n'est requise pour le traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (par exemple, imatinib ou sunitinib).
• Les patients doivent avoir récupéré des événements indésirables (supérieurs au grade 1) dus à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception des toxicités chroniques stables telles que l'alopécie.
• Participation à toute autre étude clinique avec un médicament expérimental reçu dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose.
• Sujets qui ont déjà reçu un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1, ou un inhibiteur de l'IDO.
• Les sujets qui ont reçu des vaccins expérimentaux ou d'autres thérapies immunitaires doivent être discutés avec l'investigateur principal pour confirmer leur éligibilité.
• Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) antérieur de grade ≥ 3 lors de la réception d'une immunothérapie, ou tout EIir non résolu > grade 1.
• - Sujets recevant un traitement à base immunologique pour quelque raison que ce soit, y compris des stéroïdes chroniques ou de la prednisone (à une dose> 10 mg / jour de prednisone) dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques ou les stéroïdes systémiques (à une dose ≤ 10 mg/jour de prednisone) sont autorisés.
• Sujets présentant un processus auto-immun actif ou inactif (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, psoriasis modéré ou sévère, sclérose en plaques, maladie intestinale inflammatoire) ou qui reçoivent un traitement systémique pour une maladie auto-immune. Les exceptions incluent le vitiligo, l'hypothyroïdie contrôlée par substitution hormonale, le diabète de type I, la maladie de Grave, l'insuffisance surrénalienne avec des doses de remplacement stables de stéroïdes (prednisone ≤ 10 mg/jour ou équivalent), ou avec l'approbation de l'investigateur principal.
• Aucun antécédent d'allogreffe d'organe ou de greffe allogénique de moelle osseuse.
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle.
• Un diagnostic d'une autre tumeur maligne active avec les exceptions suivantes : carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus, élévation isolée de l'antigène spécifique de la prostate, tumeurs malignes secondaires indolentes ne nécessitant pas de traitement actif, ou avec l'approbation du chercheur principal. Les sujets avec une malignité antérieure complètement traitée et aucun signe de maladie depuis ≥ 2 ans sont éligibles.

• Sujets atteints d'une infection active connue de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC), telle que définie par ce qui suit (des études de dépistage de l'hépatite sont requises :

  • Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B
  • Test positif pour les anticorps de l'hépatite C et/ou la charge virale quantitative de l'hépatite C (Remarque : les sujets ayant un anticorps anti-hépatite C positif et une charge virale quantitative négative de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'hépatite C sont éligibles)
• Sujets ayant des antécédents connus de VIH, y compris les patients dont la maladie est contrôlée sous traitement antirétroviral. Le dépistage du VIH n'est pas requis dans le cadre du dépistage pour cette étude.
• - Sujets recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) dans les 21 jours suivant l'inscription à l'étude (l'epacadostat augmente les niveaux de sérotonine, augmentant théoriquement le risque de syndrome sérotoninergique, bien que cela n'ait été signalé dans aucune étude clinique en cours à ce jour).
• Tout antécédent de syndrome sérotoninergique (SS) après avoir reçu 1 ou plusieurs médicaments sérotoninergiques.
• Grossesse ou allaitement en cours. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car la tératogénicité de l'epacadostat et du pembrolizumab est inconnue. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par pembrolizumab et/ou epacadostat, l'allaitement doit être interrompu chez toutes les femmes.
• Réception de vaccins vivants atténués (y compris, mais sans s'y limiter : le vaccin intranasal contre la grippe (FluMist), la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, la fièvre jaune, la rage, le bacille Calmette-Guérin (BCG) et le vaccin contre la typhoïde) dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Utilisation concomitante de tout médicament qui est un inhibiteur de l'UGT1A9 pendant la période de dépistage ou de traitement.
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
• Incapacité à avaler des gélules, ou nausées et vomissements réfractaires, malabsorption, shunt biliaire externe ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une maladie hépatique active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Antécédents de preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude ou interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude.
• Allergie ou réaction connue à l'un des composants de l'une ou l'autre des formulations du médicament à l'étude.