Epacadostat und Pembrolizumab bei Patienten mit GIST

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose von GIST.
• Nicht resezierbarer oder metastasierter GIST

• Zulässige Vortherapien:

  1. Die Probanden müssen unter Imatinib eine klinische oder radiologische Progression gezeigt haben. Diejenigen, die wegen Unverträglichkeit von Imatinib abgesetzt wurden, müssen unter mindestens einem anderen Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) eine Progression gehabt haben.
  2. Die Probanden müssen ≥ 1 vorherige systemische Therapie (einschließlich Imatinib) erhalten haben. Es sind maximal 4 vorherige Therapien für metastasierte Erkrankungen erlaubt.
• Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 Jahren oder älter.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
• Labor- und Anamneseparameter innerhalb des folgenden protokolldefinierten Bereichs.

Alle Screening-Labortests sollten innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden und müssen unabhängig von der Unterstützung durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren sein.

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l.
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/l.
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Transfusion ist akzeptabel, um dieses Kriterium zu erfüllen)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN.
• Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen.

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN

  o Hinweis: Patienten mit Hyperbilirubinämie, die klinisch mit einer erblichen Störung des Bilirubinstoffwechsels vereinbar ist (z. B. Gilbert-Syndrom), sind nach Ermessen des Hauptprüfarztes geeignet.

• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT oder INR innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung des Antikoagulans liegen.

• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt.

  • Vorhandensein einer zu Studienbeginn messbaren Erkrankung nach RECIST v1.1 für solide Tumoren, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ genau gemessen werden kann 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung. (Siehe Abschnitt 15.4 für die Bewertung der messbaren Erkrankung).
  • Die Wirkungen von Pembrolizumab und Epacadostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt, und daher weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen, die sich keiner chirurgischen Sterilisation mit einer Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben und nicht postmenopausal sind (definiert als ≥ 12 Monate von Amenorrhoe)) muss beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, vor Beginn der Studie und bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung (vollständige Abstinenz oder zwei Methoden der Empfängnisverhütung (Anhang B)) anzuwenden Behandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  • Fruchtbare Männer müssen außerdem zustimmen, während der Studie und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode (2 Barrieremethoden oder Abstinenz) anzuwenden.
  • Alle Probanden müssen Tumorbiopsien vor und während der Behandlung zustimmen. Patienten, bei denen eine Biopsie technisch nicht durchführbar ist oder bei denen nach Ansicht des Prüfarztes ein nicht akzeptables Risiko entstehen würde, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt von der Biopsiepflicht ausgenommen werden. Die Verwendung von extern archiviertem Tumorgewebe für eine Baseline-Biopsie ist nicht gestattet.
  • Bereitschaft und Fähigkeit, vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und alle Studienanforderungen zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit Chemotherapie (ohne Tyrosinkinase-Inhibitoren) oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen von Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C) oder Behandlung mit monoklonaler Antikörpertherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Hinweis: Für die Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Imatinib oder Sunitinib) ist keine Mindestauswaschzeit erforderlich.
• Die Patienten müssen sich von unerwünschten Ereignissen (größer als Grad 1) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben, mit Ausnahme von stabilen chronischen Toxizitäten wie Alopezie.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis.
• Probanden, die zuvor Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper oder einen IDO-Inhibitor erhalten haben.
• Patienten, die experimentelle Impfstoffe oder andere Immuntherapien erhalten haben, sollten mit dem Hauptprüfarzt besprochen werden, um die Eignung zu bestätigen.
• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) ≥ Grad 3 während der Immuntherapie oder jedes ungelöste irAE > Grad 1.
• Probanden, die aus irgendeinem Grund eine immunologisch basierte Behandlung erhalten, einschließlich chronischer Steroide oder Prednison (in einer Dosis von > 10 mg/Tag Prednison) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung. Inhalative oder topische Steroide oder systemische Steroide (in einer Dosis von ≤ 10 mg/Tag Prednison) sind erlaubt.
• Patienten mit einem aktiven oder inaktiven Autoimmunprozess (z. B. rheumatoide Arthritis, mittelschwere oder schwere Psoriasis, Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankung) oder die eine systemische Therapie für eine Autoimmunerkrankung erhalten. Ausnahmen sind Vitiligo, durch Hormonersatztherapie kontrollierte Hypothyreose, Typ-I-Diabetes, Morbus Basedow, Nebenniereninsuffizienz bei stabilen Ersatzdosen von Steroiden (Prednison ≤ 10 mg/Tag oder Äquivalent) oder mit Genehmigung des Hauptprüfarztes.
• Keine vorherige Organtransplantation oder allogene Knochenmarktransplantation.
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erfordert, oder aktuelle Pneumonitis.
• Eine Diagnose eines anderen aktiven Malignoms mit den folgenden Ausnahmen: Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, isolierte Erhöhung des prostataspezifischen Antigens, indolente sekundäre Malignome, die keiner aktiven Therapie bedürfen, oder mit Genehmigung des Hauptermittler. Probanden mit einer vollständig behandelten früheren Malignität und ohne Anzeichen einer Krankheit für ≥ 2 Jahre sind teilnahmeberechtigt.

• Probanden mit bekannter aktiver Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion, wie im Folgenden definiert (Hepatitis-Screening-Studien sind erforderlich:

  • Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen
  • Positiver Test auf Hepatitis-C-Antikörper und/oder quantitative Hepatitis-C-Viruslast (Hinweis: Probanden mit positivem Hepatitis-C-Antikörper und negativer quantitativer Hepatitis-C-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Viruslast sind teilnahmeberechtigt)
• Patienten mit bekannter HIV-Vorgeschichte, einschließlich Patienten mit kontrollierter Erkrankung unter antiretroviraler Therapie. Ein HIV-Test ist im Rahmen des Screenings für diese Studie nicht erforderlich.
• Probanden, die innerhalb von 21 Tagen nach Studieneinschluss Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer erhalten (Epacadostat erhöht den Serotoninspiegel, was theoretisch das Risiko eines Serotonin-Syndroms erhöht, obwohl dies bisher in keiner laufenden klinischen Studie berichtet wurde).
• Jegliche Vorgeschichte von Serotonin-Syndrom (SS) nach Einnahme von 1 oder mehreren serotonergen Arzneimitteln.
• Aktuelle Schwangerschaft oder Stillzeit. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Teratogenität von Epacadostat und Pembrolizumab nicht bekannt ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Pembrolizumab und/oder Epacadostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen bei allen weiblichen Probandinnen abgebrochen werden.
• Erhalt attenuierter Lebendimpfstoffe (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: intranasale Influenza-Impfung (FluMist), Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff) innerhalb von 30 Tagen vor die erste Dosis des Studienmedikaments.
• Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die ein Inhibitor von UGT1A9 während des Screening- oder Behandlungszeitraums sind.
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, ein externer biliärer Shunt oder eine signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption ausschließen würde.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, aktive Lebererkrankung, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte aktueller Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten.
• Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil einer der Studienarzneimittelformulierungen.