Epacadostat y pembrolizumab en pacientes con GIST

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológicamente de GIST.
• GIST irresecable o metastásico

• Terapias previas permitidas:

  1. Los sujetos deben haber tenido progresión clínica o radiográfica con imatinib. Aquellos a quienes se les retiró el imatinib por intolerancia deben haber progresado con al menos otro inhibidor de la tirosina quinasa (TKI).
  2. Los sujetos deben haber recibido ≥ 1 tratamiento sistémico previo (incluido imatinib). Se permite un máximo de 4 terapias previas para enfermedad metastásica.
• Sujetos masculinos o femeninos, mayores de 18 años.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1
• Esperanza de vida de ≥ 3 meses.
• Parámetros de laboratorio e historial médico dentro del siguiente rango definido por el Protocolo.

Todas las pruebas de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento y deben ser independientes del apoyo del factor de crecimiento hematopoyético.

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (la transfusión es aceptable para cumplir con este criterio)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) O aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional.
• Aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN en sujetos con metástasis hepáticas.

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN

  o Nota: los pacientes con hiperbilirrubinemia clínicamente compatible con un trastorno hereditario del metabolismo de la bilirrubina (p. ej., síndrome de Gilbert) serán elegibles a discreción del investigador principal.

• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) < 1,5x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el INR estén dentro del rango terapéutico del uso previsto del anticoagulante.

• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

  • Presencia de enfermedad basal medible por RECIST v1.1 para tumores sólidos, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. (Consulte la Sección 15.4 para la evaluación de la enfermedad medible).
  • Se desconocen los efectos de pembrolizumab y epacadostat en el feto humano en desarrollo y, por lo tanto, las mujeres en edad fértil (definidas como mujeres que no se han sometido a esterilización quirúrgica con histerectomía y/u ovariectomía bilateral, y que no son posmenopáusicas (definidas como ≥ 12 meses) de amenorrea)) debe tener una prueba de embarazo negativa en la selección y debe aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (abstinencia completa o dos métodos anticonceptivos (Apéndice B)) antes de ingresar al estudio y hasta al menos 4 meses después de la última dosis del estudio tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  • Los hombres fértiles también deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (2 métodos de barrera o abstinencia) durante el estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Todos los sujetos deben estar de acuerdo con las biopsias del tumor antes y durante el tratamiento. Los sujetos en los que la biopsia no sea técnicamente factible o en los que supondría un riesgo inaceptable, en opinión del investigador, pueden quedar exentos del requisito de la biopsia previa consulta con el investigador principal. No se permite el uso de tejido tumoral archivado externo para una biopsia de referencia.
  • Voluntad y capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y para cumplir con todos los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con quimioterapia (sin incluir los inhibidores de la tirosina quinasa) o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas con nitrosoureas o mitomicina C), o tratamiento con terapia con anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Nota: No se requiere un período de lavado mínimo para la terapia con inhibidores de la tirosina cinasa (p. ej., imatinib o sunitinib).
• Los pacientes deben haberse recuperado de eventos adversos (superiores a grado 1) debido a una terapia anticancerígena previa, excepto por toxicidades crónicas estables como la alopecia.
• Participación en cualquier otro estudio clínico con el fármaco en investigación recibido dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis.
• Sujetos que hayan recibido previamente anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1, o un inhibidor de IDO.
• Los sujetos que hayan recibido vacunas experimentales u otras terapias inmunitarias deben discutirse con el investigador principal para confirmar la elegibilidad.
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) anterior ≥ Grado 3 mientras recibía inmunoterapia, o cualquier irAE > grado 1 no resuelto.
• Sujetos que reciben tratamiento de base inmunológica por cualquier motivo, incluidos esteroides crónicos o prednisona (a dosis > 10 mg/día de prednisona) dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos o esteroides sistémicos (a dosis ≤10 mg/día de prednisona).
• Sujetos con cualquier proceso autoinmune activo o inactivo (p. ej., artritis reumatoide, psoriasis moderada o grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal) o que estén recibiendo terapia sistémica para una enfermedad autoinmune. Las excepciones incluyen vitíligo, hipotiroidismo controlado con reemplazo hormonal, diabetes tipo I, enfermedad de Grave, insuficiencia suprarrenal con dosis estables de reemplazo de esteroides (prednisona ≤10 mg/día o equivalente), o con la aprobación del investigador principal.
• Sin aloinjerto de órgano previo o trasplante alogénico de médula ósea.
• Historia de neumonitis (no infecciosa) que requiere esteroides o neumonitis actual.
• Un diagnóstico de otra malignidad activa con las siguientes excepciones: carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, elevación aislada del antígeno prostático específico, malignidades secundarias indolentes que no requieren terapia activa, o con la aprobación del investigador principal. Los sujetos con una neoplasia maligna previa completamente tratada y sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años son elegibles.

• Sujetos con infección activa conocida de hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) según se define a continuación (se requieren estudios de detección de hepatitis:

  • Prueba positiva para antígeno de superficie de hepatitis B
  • Prueba positiva de anticuerpos de hepatitis C y/o carga viral cuantitativa de hepatitis C (Nota: los sujetos con un anticuerpo de hepatitis C positivo y una carga viral de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa de hepatitis C negativa son elegibles)
• Sujetos con antecedentes conocidos de VIH, incluidos pacientes con enfermedad controlada en terapia antirretroviral. No se requiere la prueba del VIH como parte de la evaluación para este estudio.
• Sujetos que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) dentro de los 21 días posteriores a la inscripción en el estudio (epacadostat aumenta los niveles de serotonina, lo que teóricamente aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico, aunque esto no se ha informado en ningún estudio clínico en curso hasta la fecha).
• Cualquier antecedente de síndrome serotoninérgico (SS) después de recibir 1 o más fármacos serotoninérgicos.
• Embarazo o lactancia actual. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce la teratogenicidad de epacadostat y pembrolizumab. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab y/o epacadostat, se debe interrumpir la lactancia en todas las mujeres.
• Recibir vacunas vivas atenuadas (incluidas, entre otras: vacuna intranasal contra la influenza (FluMist), sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea) dentro de los 30 días anteriores la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Uso concurrente de cualquier medicamento que sea un inhibidor de UGT1A9 durante el período de evaluación o tratamiento.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el estudio.
• Incapacidad para tragar cápsulas o náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar externa o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad hepática activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Historial de evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio.
• Alergia conocida o reacción a cualquier componente de cualquiera de las formulaciones del fármaco del estudio.