Epacadostat og Pembrolizumab hos pasienter med GIST

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet diagnose av GIST.
• Uopererbar eller metastatisk GIST

• Tillatte tidligere terapier:

  1. Pasienter må ha hatt klinisk eller radiografisk progresjon på imatinib. De som ble tatt av imatinib på grunn av intoleranse, må ha utviklet seg med minst én annen tyrosinkinasehemmer (TKI).
  2. Pasienter må ha mottatt ≥ 1 tidligere systemisk behandling (inkludert imatinib). Maksimalt 4 tidligere behandlinger for metastatisk sykdom er tillatt.
• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner, 18 år eller eldre.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1
• Forventet levealder på ≥ 3 måneder.
• Laboratorie- og sykehistorieparametere innenfor følgende protokolldefinerte område.

Alle screening laboratorietester bør utføres innen 28 dager etter behandlingsstart og må være uavhengig av hematopoetisk vekstfaktorstøtte.

• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L.
• Blodplater ≥ 100 x 109/L.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusjon er akseptabelt for å oppfylle disse kriteriene)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min for forsøkspersoner med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN.
• Aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN hos personer med levermetastaser.

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN

  o Merk: Pasienter med hyperbilirubinemi som er klinisk forenlig med en arvelig forstyrrelse av bilirubinmetabolisme (f.eks. Gilbert syndrom) vil være kvalifisert etter hovedforskerens skjønn.

• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) < 1,5x ULN med mindre pasienten får antikoagulasjonsbehandling så lenge PT eller INR er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulant.

• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling, så lenge PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

  • Tilstedeværelse av grunnlinje målbar sykdom av RECIST v1.1 for solide svulster, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. (Se avsnitt 15.4 for vurdering av målbar sykdom).
  • Effekten av pembrolizumab og epacadostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent, og derfor er kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (definert som kvinner som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering med hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi, og som ikke er postmenopausale (definert som ≥ 12 måneder) av amenoré)) må ha en negativ graviditetstest ved screening og må godta å bruke adekvat prevensjon (fullstendig avholdenhet, eller to prevensjonsmetoder (vedlegg B)) før studiestart og inntil minst 4 måneder etter siste dose av studien. behandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
  • Fertile menn må også godta å bruke adekvat prevensjon (2 barrieremetoder eller avholdenhet) under studien og i opptil 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
  • Alle forsøkspersoner må samtykke til tumorbiopsier før og under behandling. Forsøkspersoner hvor biopsi ikke er teknisk mulig eller som vil resultere i uakseptabel risiko, kan etter utrederens mening unntas fra biopsikravet med diskusjon med hovedutforskeren. Bruk av eksternt arkivert svulstvev for en baseline-biopsi er ikke tillatt.
  • Vilje og evne til å gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer og til å overholde alle studiekrav.

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med kjemoterapi (ikke inkludert tyrosinkinasehemmere) eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker fra nitrosourea eller mitomycin C), eller behandling med monoklonalt antistoffbehandling innen 4 uker før start av studiebehandling. Merk: Ingen minimum utvaskingsperiode er nødvendig for behandling med tyrosinkinasehemmere (f.eks. imatinib eller sunitinib).
• Pasienter må ha kommet seg etter bivirkninger (større enn grad 1) på grunn av tidligere kreftbehandling, bortsett fra stabile kroniske toksisiteter som alopecia.
• Deltakelse i en hvilken som helst annen klinisk studie med undersøkelsesmedisin mottatt innen 28 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før første dose.
• Personer som tidligere har mottatt anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistoff, eller en IDO-hemmer.
• Forsøkspersoner som har mottatt eksperimentelle vaksiner eller andre immunterapier bør diskuteres med hovedetterforskeren for å bekrefte kvalifisering.
• Enhver tidligere ≥ Grad 3 immunrelatert bivirkning (irAE) mens de mottok immunterapi, eller enhver uløst irAE > grad 1.
• Personer som mottar immunologisk basert behandling uansett årsak, inkludert kroniske steroider eller prednison (ved dose >10 mg/dag av prednison) innen 14 dager før første studiebehandling. Inhalerte eller topikale steroider eller systemiske steroider (ved dose ≤10 mg/dag prednison) er tillatt.
• Personer med en aktiv eller inaktiv autoimmun prosess (f.eks. revmatoid artritt, moderat eller alvorlig psoriasis, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom) eller som får systemisk terapi for en autoimmun sykdom. Unntak inkluderer vitiligo, hypotyreose kontrollert ved hormonerstatning, type I diabetes, Graves sykdom, binyrebarksvikt på stabile erstatningsdoser av steroider (prednison ≤10 mg/dag eller tilsvarende), eller med hovedetterforskers godkjenning.
• Ingen tidligere organallograft eller allogen benmargstransplantasjon.
• Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krever steroider eller nåværende pneumonitt.
• En diagnose av en annen aktiv malignitet med følgende unntak: basal- eller plateepitelkarsinom i huden, in-situ karsinom i livmorhalsen, isolert økning av prostataspesifikt antigen, indolente sekundære maligniteter som ikke krever aktiv terapi, eller med godkjenning av hovedetterforsker. Personer med en fullstendig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sykdom i ≥ 2 år er kvalifisert.

• Personer med kjent aktiv hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV) infeksjon som definert av følgende (Hepatittscreening er nødvendig:

  • Positiv test for hepatitt B overflateantigen
  • Positiv test for hepatitt C-antistoff og/eller hepatitt C-kvantitativ virusbelastning (Merk: Personer med positivt hepatitt C-antistoff og negativ kvantitativ hepatitt C polymerasekjedereaksjon (PCR) viral belastning er kvalifisert)
• Personer med en kjent historie med HIV, inkludert pasienter med kontrollert sykdom på antiretroviral behandling. HIV-testing er ikke nødvendig som en del av screening for denne studien.
• Pasienter som får monoaminoksidase (MAO)-hemmere innen 21 dager etter påmelding til studien (epacadostat øker serotoninnivået, og øker teoretisk risikoen for serotonergt syndrom, selv om dette ikke er rapportert i noen pågående kliniske studier til dags dato).
• Enhver historie med serotonergt syndrom (SS) etter å ha mottatt 1 eller flere serotonerge legemidler.
• Nåværende graviditet eller amming. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi teratogenisiteten til epacadostat og pembrolizumab er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med pembrolizumab og/eller epacadostat, bør amming avbrytes hos alle kvinnelige forsøkspersoner.
• Mottak av levende svekkede vaksiner (inkludert, men ikke begrenset til: intranasal influensavaksine (FluMist), meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine) innen 30 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
• Samtidig bruk av medisiner som er en hemmer av UGT1A9 i løpet av screenings- eller behandlingsperioden.
• Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager etter oppstart av studiemedikamentet eller forventning om behovet for større kirurgi under studien.
• Manglende evne til å svelge kapsler, eller ildfast kvalme og oppkast, malabsorpsjon, en ekstern galleshunt eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, aktiv leversykdom, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Historie om aktuelle bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, eller forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet.
• Kjent allergi eller reaksjon på en hvilken som helst komponent i begge studiemedikamentformuleringene.