Epacadostat e Pembrolizumabe em pacientes com GIST

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de GIST.
• GIST irressecável ou metastático

• Terapias anteriores permitidas:

  1. Os indivíduos devem ter tido progressão clínica ou radiográfica com imatinibe. Aqueles que foram retirados do imatinibe por intolerância devem ter progredido em pelo menos um outro inibidor de tirosina quinase (TKI).
  2. Os indivíduos devem ter recebido ≥ 1 terapia sistêmica anterior (incluindo imatinibe). São permitidos no máximo 4 terapias anteriores para doença metastática.
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 18 anos.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Expectativa de vida de ≥ 3 meses.
• Parâmetros laboratoriais e de histórico médico dentro da seguinte faixa definida pelo protocolo.

Todos os testes laboratoriais de triagem devem ser realizados dentro de 28 dias após o início do tratamento e devem ser independentes do suporte do fator de crescimento hematopoiético.

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (a transfusão é aceitável para atender a este critério)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (ULN) OU depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional.
• Aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN em indivíduos com metástases hepáticas.

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN

  o Observação: pacientes com hiperbilirrubinemia clinicamente consistente com um distúrbio hereditário do metabolismo da bilirrubina (por exemplo, síndrome de Gilbert) serão elegíveis a critério do investigador principal.

• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) < 1,5x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia de anticoagulação, desde que PT ou INR esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulante.

• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

  • Presença de doença mensurável na linha de base por RECIST v1.1 para tumores sólidos, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. (Consulte a Seção 15.4 para a avaliação da doença mensurável).
  • Os efeitos de pembrolizumabe e epacadostate no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos e, portanto, mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres que não foram submetidas à esterilização cirúrgica com histerectomia e/ou ooforectomia bilateral e não estão na pós-menopausa (definidas como ≥ 12 meses de amenorréia)) deve ter um teste de gravidez negativo na triagem e deve concordar em usar contracepção adequada (abstinência total ou dois métodos de controle de natalidade (Apêndice B)) antes da entrada no estudo e até pelo menos 4 meses após a última dose do estudo tratamento. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
  • Homens férteis também devem concordar em usar contracepção adequada (2 métodos de barreira ou abstinência) durante o estudo e por até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo.
  • Todos os indivíduos devem concordar com biópsias de tumor antes e durante o tratamento. Indivíduos nos quais a biópsia não é tecnicamente viável ou nos quais resultaria em risco inaceitável, na opinião do investigador, podem ser isentos da exigência de biópsia mediante discussão com o investigador principal. O uso de tecido tumoral arquivado externo para uma biópsia de linha de base não é permitido.
  • Vontade e capacidade de fornecer consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo e de cumprir todos os requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

• Tratamento com quimioterapia (não incluindo inibidores de tirosina quinase) ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas de nitrosoureas ou mitomicina C), ou tratamento com terapia de anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. Observação: nenhum período mínimo de washout é necessário para a terapia com inibidores de tirosina quinase (por exemplo, imatinibe ou sunitinibe).
• Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos (maiores que grau 1) devido à terapia anticancerígena anterior, exceto para toxicidades crônicas estáveis, como alopecia.
• Participação em qualquer outro estudo clínico com medicamento experimental recebido dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose.
• Indivíduos que receberam anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1 anterior ou um inibidor de IDO.
• Os indivíduos que receberam vacinas experimentais ou outras terapias imunológicas devem ser discutidos com o investigador principal para confirmar a elegibilidade.
• Qualquer evento adverso relacionado à imunidade anterior ≥ Grau 3 (irAE) durante o tratamento com imunoterapia, ou qualquer irAE não resolvido > grau 1.
• Indivíduos recebendo tratamento de base imunológica por qualquer motivo, incluindo esteroides crônicos ou prednisona (na dose >10 mg/dia de prednisona) dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos ou esteróides sistêmicos (na dose ≤10 mg/dia de prednisona) são permitidos.
• Indivíduos com qualquer processo autoimune ativo ou inativo (por exemplo, artrite reumatóide, psoríase moderada ou grave, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal) ou que estejam recebendo terapia sistêmica para uma doença autoimune. As exceções incluem vitiligo, hipotireoidismo controlado com reposição hormonal, diabetes tipo I, doença de Graves, insuficiência adrenal com doses estáveis ​​de reposição de esteroides (prednisona ≤10 mg/dia ou equivalente) ou com aprovação do investigador principal.
• Nenhum aloenxerto de órgão anterior ou transplante alogênico de medula óssea.
• História de pneumonite (não infecciosa) que requer esteróides ou pneumonia atual.
• Um diagnóstico de outra malignidade ativa com as seguintes exceções: carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero, elevação isolada de antígeno específico da próstata, malignidades secundárias indolentes que não requerem terapia ativa ou com a aprovação do investigador principal. Indivíduos com malignidade anterior completamente tratada e sem evidência de doença por ≥ 2 anos são elegíveis.

• Indivíduos com infecção ativa conhecida por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV), conforme definido pelo seguinte (estudos de triagem de hepatite são necessários:

  • Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B
  • Teste positivo para anticorpo de hepatite C e/ou carga viral quantitativa de hepatite C (Nota: Indivíduos com anticorpo de hepatite C positivo e carga viral quantitativa negativa de reação em cadeia da polimerase (PCR) de hepatite C são elegíveis)
• Indivíduos com histórico conhecido de HIV, incluindo pacientes com doença controlada em terapia antirretroviral. O teste de HIV não é necessário como parte da triagem para este estudo.
• Indivíduos recebendo inibidores da monoamina oxidase (MAO) dentro de 21 dias após a inscrição no estudo (epacadostat aumenta os níveis de serotonina, teoricamente aumentando o risco de síndrome da serotonina, embora isso não tenha sido relatado em nenhum estudo clínico em andamento até o momento).
• Qualquer história de síndrome serotoninérgica (SS) após receber 1 ou mais drogas serotoninérgicas.
• Gravidez atual ou amamentação. Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque a teratogenicidade de epacadostat e pembrolizumabe é desconhecida. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pembrolizumabe e/ou epacadostat, a amamentação deve ser descontinuada em todas as mulheres.
• Recebimento de vacinas vivas atenuadas (incluindo, entre outras: vacina intranasal contra influenza (FluMist), sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifoide) no prazo de 30 dias antes a primeira dose do tratamento do estudo.
• Uso concomitante de qualquer medicamento que seja um inibidor de UGT1A9 durante o período de triagem ou tratamento.
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia importante durante o estudo.
• Incapacidade de engolir cápsulas, ou náuseas e vômitos refratários, má absorção, uma derivação biliar externa ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, doença hepática ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Histórico de evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do sujeito durante todo o estudo.
• Alergia conhecida ou reação a qualquer componente da formulação do medicamento do estudo.