前列腺癌和头颈癌放疗中微环境正常组织反应的预测因子 (MICROLEARNER)
微生物群、炎症环境、临床和放射组学特征作为前列腺癌和头颈癌放射治疗中正常组织反应的预测因子
MICRO-LEARNER 背后的主要思想是利用通过生物测量和成像获得的微环境信息，提供有关健康组织对辐射反应的新见解。 这一新知识将包含在当前可用的放射毒性预测模型中，从而允许将患者独特的生物学特征添加到剂量测定和治疗/临床相关变量中。
MICRO-LEARNER 专注于前列腺癌 (PCa) 和头颈癌 (HNCa)。 对于这两种癌症，放疗在单一模式或包括手术 (PCa) 和/或化疗 (HNCa) 在内的多学科方法中都被有效地用作治愈性治疗。 预测和减少放射引起的副作用正成为当务之急：对于 PCa，高存活率应该伴随着非常低的中度/重度毒性发生率；对于 HNCa，需要根据疾病复发风险状况调整放射剂量。 这两种癌症的共同目标是平衡结果的改善与耐受性良好的毒性特征。
最近的研究表明，强烈怀疑肠道/唾液细菌在介导对炎症和病变的反应中起着非常重要的作用。 尽管它们的平衡在放疗过程中发生了深刻变化，但迄今为止在放疗中微生物群-宿主关系领域所做的研究尚未解决它们在辐射毒性发作中的作用。
在这项研究中，研究人员将评估微生物种群如何进化以及这如何影响大量患者的宿主和辐射引起的毒性。 此外，将通过先进的生物工程技术分析图像，确定组织微观结构水平的个体反应。
这项研究的结果，除了提出预测有相关副作用风险的患者的新方法外，还可能提出可能的治疗方法，以改变高风险患者的基线微生物群或在治疗期间对其进行修改，以减轻毒性。 因此，了解微生物群与放射治疗的相互作用可能会导致评估和管理癌症治疗并发症的新颖、有效且廉价的方法。
研究概览
详细说明
**前瞻性临床试验：发现人群**
将在 18 个月内招募 130 名 PCa 和 130 名 HNCa 连续患者。 所有患者都将在米兰国家癌症研究所接受根治性治疗剂量的放射治疗，并在同一中心进行随访。
详细的治疗前评估将包括：人口特征、临床病史、合并症和习惯的记录，健康从业者对正常组织功能的评估（CTCAE评分系统），通过验证患者报告的结果评估生活质量和正常组织功能（ PROs）问卷，通过仪器测量评估器官功能（即 基线吞咽筛查，灵活的内窥镜评估吞咽 - FEES - 和 HNCa 患者的未刺激唾液流量），生化检查，肠道（PCa）/唾液（HNCa）微生物组测量，血浆/唾液炎症标志物基线水平的测定，基线多-参数磁共振成像 (MRI)。
患者将按照国际指南的规定接受放疗和可能的辅助（激素或化疗）治疗。 在这方面，此处提出的试验是一项观察性研究，未考虑对标准方案进行修改。 放射治疗是使用 6 MV 光子束进行的，采用体积调制弧治疗 (VMAT) 技术在常规分割下进行。
治疗期间的评估将包括由临床医生（根据 CTCAE v 4.0）和 PRO 和生化测量测量的每周毒性评估，以及 20 Gy 剂量后炎症标志物（血浆和唾液细胞因子）的评估。 对于接受根治性放疗 +/- 化疗的 60 名口咽癌患者亚群，预计在治疗的第二周进行额外的 MRI 研究。
放射治疗结束时的评估将包括临床医生和 PROs 评估毒性、FEES 和 HNCa 患者的未刺激唾液流量、生化检查、肠道/唾液微生物组测量。
3、6 和 12 个月的评估将包括：由临床医生和 PRO、FEES 和 HNCa 患者的未刺激唾液流量和生化检查评估毒性。
为评估急性和中期毒性的特定目的，将最短随访时间设置为 12 个月，这是本项目考虑的终点。 尽管如此，随访将持续到放疗结束后 3 年（项目结束后），以便评估晚期副作用的发生率、流行率和模式，以及生存结果评估。 12 个月后，将每 6 个月进行一次随访，仅限于由临床医生和 PRO 评估毒性。
后续 MRI 研究将在 3、12 和 24 个月时对 HNCa 患者进行，对 PCa 患者在 12 个月时进行。
**前瞻性临床试验：验证人群**
70 名 PCa 和 70 名 HNCa 连续患者将在 12 个月内入组，在发现人群入组结束后立即开始。
第二阶段的具体目标是验证微生物群的结果，特别是选定的基线微生物群概况与急性毒性风险（用于本项目）和中期/晚期毒性（超出本项目）之间的关联。 从临床角度来看，这一结果应该更为重要，允许开发治疗前使用的治疗算法，并允许引入改变高毒性风险患者肠道/唾液细菌组成的方法。
临床医生和 PRO 对毒性的基线评估、治疗和后续评估将遵循为发展中人群描述的方案。 微生物瘤测量将仅在基线时进行，因为临床上对在治疗前通过测试确定患者的放射敏感性具有更高的兴趣。 炎症标志物水平的成像和评估将不会在验证人群中完成。
研究类型
注册 (预期的)
联系人和位置
学习地点
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Milan、意大利、20133
- 招聘中
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori
-
接触：
- Riccardo Valdagni, MD, PhD
- 电话号码：+39 02-23903034
- 邮箱：riccardo.valdagni@istitutotumori.mi.it
-
接触：
- Tiziana Rancati, MS
- 电话号码：+39 02-23903786
- 邮箱：tiziana.rancati@istitutotumori.mi.it
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首席研究员：
- Riccardo Valdagni, MD, PhD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
描述
纳入标准（发现和验证队列中的 PCa 患者）：
- 经组织学证实诊断为 PCa 候选者的患者进行排他性或术后放疗，在这两种情况下都可能与激素治疗相关
- 根据 NCCN 肿瘤学临床实践指南，预后风险包括在极低、低、中或高风险类别中，以及接受前列腺治疗剂量（≥70 Gy，每次 2 Gy）治疗的寡转移性疾病患者
- 研究的书面知情同意书
排除标准（发现和验证队列中的 PCa 患者）：
- 既往盆腔放疗
- 自身免疫性疾病（硬皮病、慢性病和溃疡性结肠炎）、需要透析的慢性肾病
- 接受局部或全身治疗的恶性肿瘤患者，PCa 和皮肤癌患者除外
- 拒绝接受研究参与方式
纳入标准（发现和验证队列中的 HNCa 患者）：
- ECOG PS ≤ 3
- 头颈部（口腔、咽、喉、鼻窦和鼻腔、唾液腺）鳞状细胞癌的组织学确诊
- 根据 AJCC VII 版，咽、喉的非转移性 III-IV 期癌症。 III-IV 期唾液腺癌或鼻旁窦癌患者。 I-II期咽喉癌患者，仅当照射范围内包括颈部淋巴结或口腔粘膜时
- 排他性或术后放疗的适应症（根据内部指南与全身治疗相关或无关）
- 研究的书面知情同意书
排除标准（发现和验证队列中的 HNCa 患者）：
- 既往头颈放疗
- 结缔组织病（红斑狼疮或硬皮病）或其他伴随的头颈癌，不需要放疗或全身治疗的原位皮肤癌除外。
- 拒绝接受研究参与方式
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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PCa 患者 - 发现队列
前列腺癌的外照射放疗
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患者将接受国际指南所预见的前列腺癌放射治疗和可能的辅助激素治疗。
不考虑修改标准方案。
PCa 患者接受 78 Gy、2Gy/ 分次的独家治疗，以及 70 Gy、2Gr/ 分次的前列腺切除术后治疗。
当风险等级指示时，进行淋巴结照射（50 Gy，2Gy/分次）。
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HNCa 患者 - 发现队列
头颈癌的外照射放疗
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患者将接受国际指南预见的头颈癌放射治疗和可能的伴随化疗。
不考虑修改标准方案。
在治疗环境中，HNCa 患者接受 70 Gy、59.4 Gy 和 56.1 Gy 的总剂量治疗，分为 33 个部分，分别达到高风险计划目标体积 (PTV)、中等风险和低风险 PTV。
在高危术后环境中，他们分别接受 66 Gy（根据组织病理学特征）、60 Gy 和 56.1 Gy 的高危、中危和低危 PTV；而在中危术后病例中，中危和低危 PTV 分别接受 60 Gy 和 54 Gy 照射。
化疗将基于铂（每周或 3 周顺铂）。
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PCa 患者 - 验证队列
前列腺癌的外照射放疗
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患者将接受国际指南所预见的前列腺癌放射治疗和可能的辅助激素治疗。
不考虑修改标准方案。
PCa 患者接受 78 Gy、2Gy/ 分次的独家治疗，以及 70 Gy、2Gr/ 分次的前列腺切除术后治疗。
当风险等级指示时，进行淋巴结照射（50 Gy，2Gy/分次）。
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HNCa 患者 - 验证队列
头颈癌的外照射放疗
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患者将接受国际指南预见的头颈癌放射治疗和可能的伴随化疗。
不考虑修改标准方案。
在治疗环境中，HNCa 患者接受 70 Gy、59.4 Gy 和 56.1 Gy 的总剂量治疗，分为 33 个部分，分别达到高风险计划目标体积 (PTV)、中等风险和低风险 PTV。
在高危术后环境中，他们分别接受 66 Gy（根据组织病理学特征）、60 Gy 和 56.1 Gy 的高危、中危和低危 PTV；而在中危术后病例中，中危和低危 PTV 分别接受 60 Gy 和 54 Gy 照射。
化疗将基于铂（每周或 3 周顺铂）。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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急性毒性
大体时间：放疗后 <90 天
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如果有的话，急性（<放疗完成后 90 天内）1 级、2 级、3-4 级疾病，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 分级系统，及其与临床变量、吸收剂量、微生物瘤特征和放射组学特征。
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放疗后 <90 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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迟发性毒性
大体时间：放疗后 3 个月 - 3 年
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如果有的话，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 分级系统，晚期（放疗完成后 > 90 天）1 级、2 级、3-4 级疾病，及其与临床变量、吸收剂量、微生物群的关联特征和放射组学特征。
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放疗后 3 个月 - 3 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Riccardo Valdagni, MD, PhD、Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- 研究主任：Ester Orlandi, MD、Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- 研究主任：Nice Bedini, MD、Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- 研究主任：Loris De Cecco, PhD、Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- 研究主任：Nadia Zaffaroni, PhD、Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- 研究主任：Tiziana Rancati, MS、Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
出版物和有用的链接
一般刊物
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- Valdagni R, Kattan MW, Rancati T, Yu C, Vavassori V, Fellin G, Cagna E, Gabriele P, Mauro FA, Baccolini M, Bianchi C, Menegotti L, Monti AF, Stasi M, Giganti MO, Fiorino C. Is it time to tailor the prediction of radio-induced toxicity in prostate cancer patients? Building the first set of nomograms for late rectal syndrome. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Apr 1;82(5):1957-66. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.03.028. Epub 2011 Jun 2.
- Palorini F, Rancati T, Cozzarini C, Improta I, Carillo V, Avuzzi B, Casanova Borca V, Botti A, Degli Esposti C, Franco P, Garibaldi E, Girelli G, Iotti C, Maggio A, Palombarini M, Pierelli A, Pignoli E, Vavassori V, Valdagni R, Fiorino C. Multi-variable models of large International Prostate Symptom Score worsening at the end of therapy in prostate cancer radiotherapy. Radiother Oncol. 2016 Jan;118(1):92-8. doi: 10.1016/j.radonc.2015.11.036. Epub 2016 Jan 6.
- Bossi P, Bergamini C, Miceli R, Cova A, Orlandi E, Resteghini C, Locati L, Alfieri S, Imbimbo M, Granata R, Mariani L, Iacovelli NA, Huber V, Cavallo A, Licitra L, Rivoltini L. Salivary Cytokine Levels and Oral Mucositis in Head and Neck Cancer Patients Treated With Chemotherapy and Radiation Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 Dec 1;96(5):959-966. doi: 10.1016/j.ijrobp.2016.08.047. Epub 2016 Sep 6.
- Orlandi E, Giandini T, Iannacone E, De Ponti E, Carrara M, Mongioj V, Stucchi C, Tana S, Bossi P, Licitra L, Fallai C, Pignoli E. Radiotherapy for unresectable sinonasal cancers: dosimetric comparison of intensity modulated radiation therapy with coplanar and non-coplanar volumetric modulated arc therapy. Radiother Oncol. 2014 Nov;113(2):260-6. doi: 10.1016/j.radonc.2014.11.024. Epub 2014 Nov 29.
- De Cecco L, Nicolau M, Giannoccaro M, Daidone MG, Bossi P, Locati L, Licitra L, Canevari S. Head and neck cancer subtypes with biological and clinical relevance: Meta-analysis of gene-expression data. Oncotarget. 2015 Apr 20;6(11):9627-42. doi: 10.18632/oncotarget.3301.
- Doldi V, Callari M, Giannoni E, D'Aiuto F, Maffezzini M, Valdagni R, Chiarugi P, Gandellini P, Zaffaroni N. Integrated gene and miRNA expression analysis of prostate cancer associated fibroblasts supports a prominent role for interleukin-6 in fibroblast activation. Oncotarget. 2015 Oct 13;6(31):31441-60. doi: 10.18632/oncotarget.5056.
研究记录日期
研究主要日期
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研究完成 (预期的)
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