Predittori della risposta tissutale normale dal microambiente nella radioterapia per il cancro alla prostata e alla testa e al collo (MICROLEARNER)
Microbiota, ambiente infiammatorio, caratteristiche cliniche e radiomiche come predittori della normale risposta tissutale nella radioterapia per il cancro alla prostata e alla testa e al collo
L'idea principale alla base di MICRO-LEARNER è fornire nuove informazioni sulla risposta dei tessuti sani alle radiazioni utilizzando le informazioni dal microambiente ottenute mediante misurazioni biologiche e imaging. Questa nuova conoscenza sarà inclusa negli attuali modelli predittivi disponibili di tossicità radioindotta, consentendo così di aggiungere caratteristiche biologiche uniche dei pazienti alla dosimetria e alle variabili relative al trattamento/cliniche.
MICRO-LEARNER si concentra sul cancro alla prostata (PCa) e sul cancro della testa e del collo (HNCa). Per entrambi i tumori, la radioterapia è efficacemente utilizzata come trattamento curativo, in modalità singola o all'interno di un approccio multidisciplinare che includa la chirurgia (PCa) e/o la chemioterapia (HNCa). La previsione e la riduzione degli effetti collaterali radioindotti stanno diventando una priorità: per il PCa, alti tassi di sopravvivenza dovrebbero essere accompagnati da un tasso molto basso di tossicità moderate/gravi; per HNCa, è necessario adattare la dose di radiazioni in base al profilo di rischio di recidiva della malattia. L'obiettivo comune di entrambi i tumori è bilanciare il miglioramento dell'esito con un profilo di tossicità ben tollerato.
Ricerche recenti indicano che i batteri intestinali/salivari sono fortemente sospettati di essere molto importanti nel mediare la risposta all'infiammazione e alle lesioni. Sebbene il loro equilibrio cambi profondamente durante la radioterapia, gli studi condotti finora nel campo della relazione microbiota-ospite in radioterapia non hanno affrontato il loro ruolo nell'insorgere della tossicità da radiazioni.
In questo studio, i ricercatori valuteranno come si evolvono le popolazioni microbiche e come ciò influenza la tossicità indotta dall'ospite e dalle radiazioni in un numero significativo di pazienti. Verrà inoltre determinata la risposta individuale a livello di microstruttura tissutale, attraverso l'analisi delle immagini con tecniche avanzate di bioingegneria.
I risultati di questa ricerca, oltre a suggerire nuovi modi per prevedere i pazienti a rischio di effetti collaterali rilevanti, possono anche suggerire possibili trattamenti per modificare il microbiota basale dei pazienti ad alto rischio o per modificarlo durante la terapia, al fine di mitigare la tossicità. La comprensione dell'interazione microbiota-radioterapia può quindi portare a modi nuovi, efficaci ed economici per valutare e gestire le complicanze del trattamento del cancro.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
**Sperimentazione clinica prospettica: popolazione scoperta**
130 pazienti con PCa e 130 HNCa consecutivi saranno arruolati in 18 mesi. Tutti i pazienti riceveranno radioterapia a dosi curative radicali presso l'Istituto Nazionale Tumori di Milano e visite di controllo presso lo stesso centro.
La valutazione dettagliata pre-trattamento includerà: registrazione delle caratteristiche demografiche, storia clinica, comorbilità e abitudini, valutazione del normale funzionamento dei tessuti da parte dell'operatore sanitario (sistema di punteggio CTCAE), valutazione della qualità della vita e del normale funzionamento dei tessuti attraverso l'esito convalidato riportato dal paziente ( PRO) questionari, valutazione del funzionamento degli organi mediante misure strumentali (es. screening basale della deglutizione con valutazione endoscopica flessibile della deglutizione - FEES - e flusso salivare non stimolato per i pazienti HNCa), esami biochimici, misurazione del microbioma intestinale (PCa)/salivare (HNCa), determinazione del livello basale dei marcatori infiammatori plasmatici/salivari, risonanza magnetica parametrica (MRI).
I pazienti riceveranno radioterapia ed eventuali terapie adiuvanti (ormonali o chemio) come previsto dalle linee guida internazionali. Sotto questo aspetto lo studio qui proposto è uno studio osservazionale, non è considerata alcuna modifica ai regimi standard. La radioterapia viene eseguita con fasci di fotoni da 6 MV erogati con la tecnica della terapia ad arco modulato volumetrico (VMAT) a frazionamenti convenzionali.
La valutazione durante il trattamento includerà la valutazione settimanale della tossicità, misurata dal medico (secondo CTCAE v 4.0) e da PRO e misurazioni biochimiche, e la valutazione dei marcatori infiammatori (citochine plasmatiche e salivari) dopo una dose di 20 Gy. Per una sottopopolazione di 60 pazienti affetti da cancro orofaringeo trattati con radioterapia definitiva +/- chemioterapia è previsto un ulteriore studio MRI durante la seconda settimana di trattamento.
La valutazione al termine della radioterapia includerà la valutazione della tossicità da parte del medico e dei PRO, FEES e flusso salivare non stimolato per i pazienti HNCa, esami biochimici, misurazione del microbioma intestinale/salivare.
La valutazione a 3, 6 e 12 mesi includerà: valutazione della tossicità da parte del medico e dei PRO, FEES e flusso salivare non stimolato per i pazienti HNCa ed esami biochimici.
Il follow-up minimo è fissato a 12 mesi per lo scopo specifico della valutazione della tossicità acuta ea medio termine, che sono gli endpoint considerati in questo progetto. Tuttavia, il follow-up continuerà fino a 3 anni dopo la fine della radioterapia (oltre la fine del progetto) al fine di consentire la valutazione dell'incidenza, della prevalenza e dei modelli di effetti collaterali tardivi, nonché per la valutazione dell'esito della sopravvivenza. Dopo 12 mesi, il follow-up verrà eseguito ogni 6 mesi e limitato alla valutazione della tossicità da parte del medico e dei professionisti.
Gli studi di risonanza magnetica di follow-up verranno eseguiti a 3, 12 e 24 mesi per i pazienti con HNCa ea 12 mesi per i pazienti con PCa.
**Sperimentazione clinica prospettica: popolazione di convalida**
70 pazienti PCa e 70 HNCa consecutivi saranno arruolati in 12 mesi, a partire immediatamente dopo la fine dell'arruolamento della popolazione scopritrice.
L'obiettivo specifico di questa seconda fase è la convalida dei risultati sul microbiota, in particolare sull'associazione tra profili microbiota di base selezionati e il rischio di tossicità acuta (ai fini di questo progetto) e di tossicità a medio termine/tardiva (oltre questo progetto). Questo risultato dovrebbe essere il più significativo dal punto di vista clinico, consentendo lo sviluppo di un algoritmo terapeutico da utilizzare prima del trattamento e consentendo l'introduzione di modalità di modifica della composizione dei batteri intestinali/salivari in pazienti ad alto rischio di tossicità.
La valutazione di base, il trattamento e la valutazione di follow-up della tossicità da parte del medico e dei PRO seguiranno lo schema descritto per la popolazione in via di sviluppo. La misurazione del microbioma verrà eseguita solo al basale, a causa del maggiore interesse clinico nell'avere un test che determini la radiosensibilità del paziente prima del trattamento. L'imaging e la valutazione dei livelli dei marcatori infiammatori non saranno realizzati nella popolazione di validazione.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Milan, Italia, 20133
- Reclutamento
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori
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Contatto:
- Riccardo Valdagni, MD, PhD
- Numero di telefono: +39 02-23903034
- Email: riccardo.valdagni@istitutotumori.mi.it
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Contatto:
- Tiziana Rancati, MS
- Numero di telefono: +39 02-23903786
- Email: tiziana.rancati@istitutotumori.mi.it
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Investigatore principale:
- Riccardo Valdagni, MD, PhD
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criteri di inclusione (pazienti con PCa nelle coorti di scoperta e validazione):
- Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di PCa candidati a radioterapia esclusiva o post-chirurgica, in entrambi i casi associabile a terapia ormonale
- Rischio prognostico incluso nelle classi di rischio molto basso, basso, intermedio o alto secondo le linee guida di pratica clinica del NCCN in oncologia e pazienti con malattia oligometastatica trattati con dosi curative alla prostata (≥70 Gy a 2 Gy per frazione)
- Consenso informato scritto allo studio
Criteri di esclusione (pazienti con PCa nelle coorti di scoperta e convalida):
- Precedente radioterapia pelvica
- Malattie autoimmuni (sclerodermia, morbo di Chron e colite ulcerosa), malattie renali croniche che richiedono dialisi
- Pazienti con neoplasia maligna in trattamento con terapie locali o sistemiche, ad eccezione dei pazienti con PCa e tumori cutanei
- Rifiuto di accettare le modalità di partecipazione allo studio
Criteri di inclusione (pazienti HNCa nelle coorti di scoperta e validazione):
- PS ECOG ≤ 3
- Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (cavità orale, faringe, laringe, seni paranasali e cavità nasali, ghiandole salivari)
- Cancro non metastatico in stadio III-IV della faringe, laringe secondo l'edizione AJCC VII. Pazienti con tumore in stadio III-IV delle ghiandole salivari o dei seni paranasali. Pazienti con carcinoma della faringe e della laringe in stadio I-II solo se i linfonodi del collo o la mucosa orale sono inclusi nel volume irradiato
- Indicazione alla radioterapia esclusiva o post-chirurgica (associata o meno a terapia sistemica secondo linee guida interne)
- Consenso informato scritto allo studio
Criteri di esclusione (pazienti HNCa nelle coorti di scoperta e validazione):
- Precedente radioterapia della testa e del collo
- Malattie del tessuto connettivo (lupus eritematoso o sclerodermia) o altri tumori concomitanti della testa e del collo, ad eccezione dei tumori cutanei in situ che non richiedono radioterapia o terapie sistemiche.
- Rifiuto di accettare le modalità di partecipazione allo studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Pazienti con PCa - Coorte scoperta
Radioterapia a fasci esterni per il cancro alla prostata
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I pazienti riceveranno radioterapia per tumore alla prostata ed eventuali terapie ormonali adiuvanti come previsto dalle linee guida internazionali.
Non è considerata alcuna modifica dei regimi standard.
I pazienti affetti da PCa sono trattati con 78 Gy, 2Gy/frazione, in ambito esclusivo e con 70 Gy, 2Gr/frazione in ambito post-prostatectomia.
L'irradiazione linfonodale viene eseguita (50 Gy, 2 Gy/frazione) quando indicato dalla classe di rischio.
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Pazienti HNCa - Coorte scoperta
Radioterapia a fasci esterni per tumori della testa e del collo
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I pazienti riceveranno la radioterapia per i tumori della testa e del collo ed eventuali chemioterapie concomitanti come previsto dalle linee guida internazionali.
Non è considerata alcuna modifica dei regimi standard.
In ambito curativo, i pazienti affetti da HNCa sono trattati con una dose totale di 70 Gy, 59,4 Gy e 56,1 Gy in 33 frazioni rispettivamente per il Planning Target Volume (PTV) ad alto rischio, a rischio intermedio ea basso rischio.
In ambito postoperatorio ad alto rischio sono trattati rispettivamente con 66 Gy (in base alle caratteristiche istopatologiche), 60 Gy e 56,1 Gy a PTV ad alto, intermedio e basso rischio; mentre, nel caso post-operatorio a rischio intermedio, PTV a rischio intermedio ea basso rischio sono irradiati rispettivamente con 60 Gy e 54 Gy.
La chemioterapia sarà a base di platino (cisplatino settimanale o trisettimanale).
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Pazienti con PCa - Coorte di convalida
Radioterapia a fasci esterni per il cancro alla prostata
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I pazienti riceveranno radioterapia per tumore alla prostata ed eventuali terapie ormonali adiuvanti come previsto dalle linee guida internazionali.
Non è considerata alcuna modifica dei regimi standard.
I pazienti affetti da PCa sono trattati con 78 Gy, 2Gy/frazione, in ambito esclusivo e con 70 Gy, 2Gr/frazione in ambito post-prostatectomia.
L'irradiazione linfonodale viene eseguita (50 Gy, 2 Gy/frazione) quando indicato dalla classe di rischio.
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Pazienti HNCa - Coorte di convalida
Radioterapia a fasci esterni per tumori della testa e del collo
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I pazienti riceveranno la radioterapia per i tumori della testa e del collo ed eventuali chemioterapie concomitanti come previsto dalle linee guida internazionali.
Non è considerata alcuna modifica dei regimi standard.
In ambito curativo, i pazienti affetti da HNCa sono trattati con una dose totale di 70 Gy, 59,4 Gy e 56,1 Gy in 33 frazioni rispettivamente per il Planning Target Volume (PTV) ad alto rischio, a rischio intermedio ea basso rischio.
In ambito postoperatorio ad alto rischio sono trattati rispettivamente con 66 Gy (in base alle caratteristiche istopatologiche), 60 Gy e 56,1 Gy a PTV ad alto, intermedio e basso rischio; mentre, nel caso post-operatorio a rischio intermedio, PTV a rischio intermedio ea basso rischio sono irradiati rispettivamente con 60 Gy e 54 Gy.
La chemioterapia sarà a base di platino (cisplatino settimanale o trisettimanale).
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tossicità acuta
Lasso di tempo: <90 giorni dopo la radioterapia
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Se presente, disturbo acuto (<entro 90 giorni dal completamento della radioterapia) di Grado 1, Grado 2, Grado 3-4, secondo il sistema di classificazione dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) e la sua associazione con variabili cliniche, dose assorbita, caratteristiche del microbioma e caratteristiche radiomiche.
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<90 giorni dopo la radioterapia
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tossicità tardiva
Lasso di tempo: 3 mesi - 3 anni dopo la radioterapia
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Se presente, disturbo tardivo (> 90 giorni dopo il completamento della radioterapia) di Grado 1, Grado 2, Grado 3-4, secondo il sistema di classificazione dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) e la sua associazione con variabili cliniche, dose assorbita, microbioma caratteristiche e caratteristiche radiomiche.
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3 mesi - 3 anni dopo la radioterapia
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Riccardo Valdagni, MD, PhD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Direttore dello studio: Ester Orlandi, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Direttore dello studio: Nice Bedini, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Direttore dello studio: Loris De Cecco, PhD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Direttore dello studio: Nadia Zaffaroni, PhD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Direttore dello studio: Tiziana Rancati, MS, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
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- Valdagni R, Kattan MW, Rancati T, Yu C, Vavassori V, Fellin G, Cagna E, Gabriele P, Mauro FA, Baccolini M, Bianchi C, Menegotti L, Monti AF, Stasi M, Giganti MO, Fiorino C. Is it time to tailor the prediction of radio-induced toxicity in prostate cancer patients? Building the first set of nomograms for late rectal syndrome. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Apr 1;82(5):1957-66. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.03.028. Epub 2011 Jun 2.
- Palorini F, Rancati T, Cozzarini C, Improta I, Carillo V, Avuzzi B, Casanova Borca V, Botti A, Degli Esposti C, Franco P, Garibaldi E, Girelli G, Iotti C, Maggio A, Palombarini M, Pierelli A, Pignoli E, Vavassori V, Valdagni R, Fiorino C. Multi-variable models of large International Prostate Symptom Score worsening at the end of therapy in prostate cancer radiotherapy. Radiother Oncol. 2016 Jan;118(1):92-8. doi: 10.1016/j.radonc.2015.11.036. Epub 2016 Jan 6.
- Bossi P, Bergamini C, Miceli R, Cova A, Orlandi E, Resteghini C, Locati L, Alfieri S, Imbimbo M, Granata R, Mariani L, Iacovelli NA, Huber V, Cavallo A, Licitra L, Rivoltini L. Salivary Cytokine Levels and Oral Mucositis in Head and Neck Cancer Patients Treated With Chemotherapy and Radiation Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 Dec 1;96(5):959-966. doi: 10.1016/j.ijrobp.2016.08.047. Epub 2016 Sep 6.
- Orlandi E, Giandini T, Iannacone E, De Ponti E, Carrara M, Mongioj V, Stucchi C, Tana S, Bossi P, Licitra L, Fallai C, Pignoli E. Radiotherapy for unresectable sinonasal cancers: dosimetric comparison of intensity modulated radiation therapy with coplanar and non-coplanar volumetric modulated arc therapy. Radiother Oncol. 2014 Nov;113(2):260-6. doi: 10.1016/j.radonc.2014.11.024. Epub 2014 Nov 29.
- De Cecco L, Nicolau M, Giannoccaro M, Daidone MG, Bossi P, Locati L, Licitra L, Canevari S. Head and neck cancer subtypes with biological and clinical relevance: Meta-analysis of gene-expression data. Oncotarget. 2015 Apr 20;6(11):9627-42. doi: 10.18632/oncotarget.3301.
- Doldi V, Callari M, Giannoni E, D'Aiuto F, Maffezzini M, Valdagni R, Chiarugi P, Gandellini P, Zaffaroni N. Integrated gene and miRNA expression analysis of prostate cancer associated fibroblasts supports a prominent role for interleukin-6 in fibroblast activation. Oncotarget. 2015 Oct 13;6(31):31441-60. doi: 10.18632/oncotarget.5056.
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