用于局部化疗的溶瘤病毒 TG6002/5-FC 在复发性胶质母细胞瘤患者中的安全性和有效性 (ONCOVIRAC)
胶质母细胞瘤是成人中最常见和最具侵袭性的原发性脑癌。 事实上，尽管进行了非常密集的治疗（即 最大安全手术、放疗和几种细胞毒性化疗），导致严重的不良事件，胶质母细胞瘤患者的预后仍然很差，中位总生存期约为 15 个月。 因此，迫切需要更有效、毒性更小的疗法来改善胶质母细胞瘤患者的生存和生活质量。
溶瘤病毒 TG6002 在胶质母细胞瘤的几种临床前体外模型（即 细胞系）和体内（即 瑞士/裸鼠异种移植）。 TG6002/Flucytosine 的全面毒理学研究已在兔子和猴子中完成，支持 TG6002/Flucytosine 在人类患者中的安全性调查。
综合这些数据，TG6002/氟胞嘧啶似乎是胶质母细胞瘤患者中非常有前途的治疗策略，值得考虑进行早期临床试验。
研究概览
详细说明
阶段1：
这是一项 1 期、开放标签、剂量递增试验，在复发性胶质母细胞瘤患者中使用加速滴定 3+3 设计。 符合条件的患者将首先连续入组最低剂量水平的单人队列，然后入组 3 人队列，直至进行 DLT 观察。 如果观察到 DLT，则适用特定规则以在同一队列中招募更多（3 至 5 名）患者并继续接受更高剂量。 给定队列中的所有患者将接受相同剂量的 TG6002 治疗，在第 1、8 和 15 天每周进行 3 次静脉输注。 在第 1 天和第 8 天第一次和第二次输注 TG6002 后，患者将分别从第 5 天和第 12 天开始口服 5-FC 并在第 7 天和第 14 天结束，持续 3 天。 在第 15 天第三次输注 TG6002 后，从第 19 天开始到第 39 天结束（治疗结束），患者将口服 5-FC 21 天。 将对患者进行随访，直到记录到肿瘤进展。
1 x 105 pfu 的起始剂量是在应用了安全系数 (100x) 的最敏感物种的毒理学结果后确定的；加速滴定将包括一名患者在前三个队列之间接受起始剂量和一个对数的剂量增量。
最大耐受剂量 (MTD) 定义为最高 TG6002 剂量水平，在该剂量水平下，在暴露于该剂量水平的 6 名患者中最多观察到 1 剂量限制毒性 (DLT)。 DLT 期间定义为第一次 TG6002 IV 输注（第 1 天）和第 26 天发生的 21 天 5-FC 治疗的第 8 天之间的间隔。
在剂量递增期间的连续队列之间，将应用至少 3 周的安全间隔，从前一队列的最后一位患者（D26）的 DLT 期完成开始，在下一更高队列的第一位患者输注之前剂量队列（D47）。 在 DSMB 对 TG6002 与 5-FC 联合治疗的一个周期的安全性结果进行分析后，将决定是否开始下一个更高剂量的队列。
阶段 2a：
基于 1 期剂量递增队列的结果，即 RP2D，2a 期将包括 24 名患者。 患者将在 RP2D 接受 IV 治疗。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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-
-
Paris、法国、75651
- 招聘中
- Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere
-
接触：
- Ahmed IDBAIH, MD
- 电话号码：01 42 16 03 85
- 邮箱：ahmed.idbaih@aphp.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 > 18 岁。
- Karnofsky 性能状态 ≥ 70。
- 经组织学证实的原发性胶质母细胞瘤，至少在放疗完成后至少 3 个月的一线护理标准（同步放化疗和辅助化疗）后明确进展。
- 根据 RANO 标准，至少有一个可测量的病变。
- 用于审查过程的生物材料（肿瘤）的可用性。
- 入组前 4 周内未使用另一种研究药物进行治疗。
- 入组前 4 周内未进行手术。
- 如果进行再次手术，则需要在术后 48 小时内进行早期 MRI 检查。
- 标准护理 MRI 显示在纳入前 2 周内进行的目标病变。
- 基线 MRI 扫描前 7 天类固醇剂量稳定或减少。
- 非酶诱导抗癫痫药（非 EIAED）。 之前接受 EIAED 治疗的患者必须在纳入前至少 2 周转为非 EIAED 治疗。
- 以前没有癌症，除了：(i) 至少 5 年缓解的癌症，(ii) 皮肤癌，或 (iii) 子宫颈原位癌。
- 没有任何不稳定的疾病（心脏、肝脏、肾脏和呼吸衰竭）。
- 没有可能干扰治疗的严重情况（由研究者判断）（即 感染、免疫抑制定义为 CD4+ 淋巴细胞 < 200/µL）。
- 血液学功能正常：中性粒细胞≥1.5 x 109 个细胞/L，血小板≥100 x 109 个细胞/L，Hb≥10.0 g/dL）。
- 正常肝功能：胆红素 < 1.5 x 正常范围上限 (ULN)，碱性磷酸酶和转氨酶 (ASAT, ALAT) < 3 x ULN。
- 正常肾功能：计算的（Cockcroft-Gault）或测量的肌酐清除率≥ 60 mL/min。
没有怀孕：
- 育龄妇女 (WOCBP) 必须在整个研究期间和停止治疗后 6 个月内使用适当的避孕方法避免怀孕，并且血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位） ) 研究产品开始前 72 小时内；
- 绝经后定义为有记录的血清促卵泡激素 (FSH) 水平 ≥ 35 mIU/mL。
- 女性不宜母乳喂养。
- 患者必须使用屏障避孕方法（例如 男性、女性患者或女性患者伴侣的避孕套）在 TG6002 治疗期间和最后一次 TG6002 治疗后至少 6 个月。 此外，为最大限度地降低怀孕风险，有生育能力的女性患者或男性患者的女性伴侣必须使用其他有效的避孕方法（例如以下方法之一：激素避孕、封闭帽、宫内节育器 -IUD- 或宫内节育系统 -IUS-、男性绝育或真正的禁欲）。
- 在患者纳入和研究相关程序（不会作为标准护理的一部分执行）之前，必须根据国际协调会议 - 良好临床实践 (ICH/GCP) 和国家/地方法规提供书面知情同意书。
- 患者隶属于社会保障。 23. 在与神经肿瘤学多学科委员会讨论后，为了患者的最大利益，并且在没有任何其他合理的治疗选择的情况下，批准参与。
排除标准：
免疫缺陷：
- CD4+ 淋巴细胞计数 <200/µL，在任何情况下；
- 艾滋病毒感染；
- 免疫抑制治疗，包括高剂量皮质类固醇（纳入访视时剂量≥ 20 mg/天的泼尼松或等效药物）。
- 严重剥脱性皮肤病史（例如 湿疹或特应性皮炎）需要在 TG6002 治疗开始后 2 年内进行超过 4 周的全身治疗。
- 由于先前的天花疫苗接种而导致的严重全身反应或副作用的历史，例如全身性牛痘、牛痘湿疹、脑炎、心肌炎或心包炎。
- 患有严重胃肠道 (GI) 疾病或切除导致 GI 吸收显着受损或细菌过度生长的患者。
- 已知缺乏二氢嘧啶脱氢酶 (DPD)。
- 对氟胞嘧啶过敏。
- 对鸡蛋蛋白过敏。
- 对庆大霉素过敏。
- 严重药物过敏史。
- 在首次给予 TG6002 前 4 周内接受过全身抗癌治疗。
- 先前的基因治疗。
- 主要研究者判断可能会增加与研究参与相关的风险或可能会干扰研究结果的解释和/或以其他方式使患者不适合参加本研究的其他医疗状况或实验室异常或活动性感染。
- 患者不能或不愿遵守方案要求和/或不愿签署知情同意书。
- 被剥夺自由或受到法律保护措施的患者。
- 重量 > 100 公斤。
- 抗病毒治疗（如利巴韦林）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 介入模型：顺序的
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：TG6002 和氟胞嘧啶（5-FC，Ancotil®）的组合
给定队列中的所有患者将接受相同剂量的 TG6002 治疗，在第 1、8 和 15 天每周进行 3 次静脉输注。在第一次和第二次输注 TG6002 后，患者将口服 5-FC，持续 3 天从第 5 天和第 12 天开始的日子。
第 3 次输注后，患者将从第 19 天开始口服 5-FC 21 天。
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第 1 阶段，TG6002 在总体积为 250mL 的盐水溶液 (0.9%) 中按以下剂量分三次静脉输注给药：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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从第 1 天到第 26 天评估和报告具有剂量限制毒性定义为以下任何治疗相关不良事件 (AE) 的参与者人数；由 NCI-CTCAE 4.03 版评估
大体时间：从第 1 天到第 26 天
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对于第一阶段 安全性和耐受性评估： 从第 1 天到第 26 天评估和报告具有剂量限制毒性定义为以下任何治疗相关不良事件 (AE) 的参与者人数；由 NCI-CTCAE 4.03 版评估：
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从第 1 天到第 26 天
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根据反应评估神经肿瘤学标准（Wen et al., 2010, JCO, PMID:20231676），自首次 TG6002 输注之日起 6 个月内无肿瘤进展记录的患者人数
大体时间：根据 RANO 标准在 6 个月时
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对于第 2a 期，根据反应评估神经肿瘤学标准（Wen et al., 2010, JCO, PMID:20231676），自第一次 TG6002 输注之日起 6 个月内没有记录的肿瘤进展的患者人数
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根据 RANO 标准在 6 个月时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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TG6002 在研究的第 2a 阶段之前的推荐剂量 (RP2D) 与 5-FC 联合使用（最大血浆浓度 [Cmax]）
大体时间：通过平均 24 个月的学习完成
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1 期推荐的 2 期剂量 (RP2D) 是 DSMB 为 2a 期研究推荐的剂量：DSMB 对第一阶段的安全性和有效性的可用结果进行了全面审查
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通过平均 24 个月的学习完成
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总生存期（OS）
大体时间：通过研究完成：第一年每 2 个月一次，然后从第 67 天起每 3 个月一次，直到首次记录的进展日期或任何原因导致的死亡日期，以先到者为准，评估最多 51 个月
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治疗结束后，患者将根据护理标准在神经科接受随访。
在退出的情况下，可以联系患者和/或其特定联系人以了解生存情况以及有关可能的后续抗癌治疗及其一般安全性和有效性的信息
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通过研究完成：第一年每 2 个月一次，然后从第 67 天起每 3 个月一次，直到首次记录的进展日期或任何原因导致的死亡日期，以先到者为准，评估最多 51 个月
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循环病毒DNA的相对定量
大体时间：第 1 天、第 2 天、第 15 天、第 26 天
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循环病毒 DNA 的相对定量：通过定量聚合酶链反应对病毒基因组进行定量
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第 1 天、第 2 天、第 15 天、第 26 天
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5-FC的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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Cmax 的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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5-FC的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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Tmax 的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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5-FC的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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AUC 的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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5-FC的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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CI的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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5-FC的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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MRT的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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5-FC的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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Vd/F的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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Cmax 的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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Tmax 的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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AUC 的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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CI的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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MRT的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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Vd/F的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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最终代谢物α-氟-β-丙氨酸(FBAL)的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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Cmax 的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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最终代谢物α-氟-β-丙氨酸(FBAL)的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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AUC 的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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最终代谢物α-氟-β-丙氨酸(FBAL)的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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Tmax 的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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最终代谢物α-氟-β-丙氨酸(FBAL)的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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CI的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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最终代谢物α-氟-β-丙氨酸(FBAL)的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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MRT的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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最终代谢物α-氟-β-丙氨酸(FBAL)的血液药代动力学
大体时间：第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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Vd/F的测量
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第 0 天、第 7 天、第 14 天、第 26 天
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唾液、尿液和粪便中的病毒脱落
大体时间：Day2, Day7
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通过定量聚合酶链反应和噬菌斑测定（如果 q-PCR 阳性）
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Day2, Day7
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体液反应
大体时间：基线，第 39 天
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血液中抗牛痘病毒和抗FCU1抗体的测定
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基线，第 39 天
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外周血单核细胞（PBMC）的分离；
大体时间：第 0 天、第 26 天、第 39 天
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确定免疫谱，潜在的疗效预测标志物
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第 0 天、第 26 天、第 39 天
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代谢反应
大体时间：基线，第 39 天，第 67 天
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使用 PET-MRI（[18F]FDOPA -PET 扫描）
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基线，第 39 天，第 67 天
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安全性和耐受性：治疗的发生率；治疗相关不良事件的评估
大体时间：通过平均 51 个月的学习完成
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完整审查严重和不严重的不良事件
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通过平均 51 个月的学习完成
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Ahmed IDBAIH, MD、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- P150936
- 2015-004452-21 (EUDRACT_NUMBER 个)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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