Sicurezza ed efficacia del VIRus ONCOlytic armato per la chemioterapia locale, TG6002/5-FC, nei pazienti con glioblastoma ricorrente (ONCOVIRAC)

Criterio di inclusione:

1. Età > 18 anni.
2. Karnofsky performance status ≥ 70.
3. - Glioblastoma primario istologicamente confermato con progressione inequivocabile dopo almeno lo standard di cura di prima linea (chemioradioterapia concomitante e chemioterapia adiuvante) almeno 3 mesi dopo il completamento della radioterapia.
4. Almeno una lesione misurabile, secondo i criteri RANO.
5. Disponibilità di materiale biologico (tumore) per processi di revisione.
6. Nessun trattamento con un altro farmaco sperimentale entro 4 settimane prima dell'inclusione.
7. Nessun intervento chirurgico entro 4 settimane prima dell'inclusione.
8. Se viene eseguito un reintervento, è necessaria una risonanza magnetica postoperatoria precoce, entro 48 ore.
9. Risonanza magnetica standard di cura che mostra una lesione target eseguita entro 2 settimane prima dell'inclusione.
10. Dosaggio stabile o decrescente di steroidi per 7 giorni prima della scansione MRI di base.
11. Farmaci antiepilettici non induttori enzimatici (non EIAED). I pazienti precedentemente sottoposti a EIAED devono passare a non EIAED almeno 2 settimane prima dell'inclusione.
12. Nessun cancro pregresso eccetto: (i) cancro in remissione da almeno 5 anni, (ii) carcinoma cutaneo o (iii) carcinoma in situ della cervice uterina.
13. Assenza di qualsiasi malattia instabile (cuore, fegato, insufficienza renale e respiratoria).
14. Assenza di gravi condizioni (secondo il giudizio dello sperimentatore) che potrebbero interferire con il trattamento (es. infezione, immunosoppressione definita come linfociti CD4+ < 200/µL).
15. Funzioni ematologiche normali: neutrofili ≥ 1,5 x 109 cellule/L, piastrine ≥ 100 x 109 cellule/L e Hb ≥ 10,0 g/dL).
16. Funzionalità epatica normale: bilirubina < 1,5 x limite superiore del range normale (ULN), fosfatasi alcalina e transaminasi (ASAT, ALT) < 3 x ULN.
17. Funzionalità renale normale: clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) o misurata ≥ 60 mL/min.

18. Assenza di gravidanza:

    • Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento e devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG ) entro 72 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale;
    • La postmenopausa è definita come un livello sierico documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 35 mIU/mL.
19. Le femmine non dovrebbero allattare al seno.
20. I pazienti devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad es. preservativo per pazienti di sesso maschile, femminile o partner di pazienti di sesso femminile) durante il periodo di trattamento con TG6002 e per un minimo di 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con TG6002. Inoltre, per ridurre al minimo il rischio di gravidanza, le pazienti di sesso femminile o le partner di pazienti di sesso maschile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace aggiuntivo (ad es. uno dei seguenti: contraccezione ormonale, cappuccio occlusivo, dispositivo intrauterino -IUD- o sistema intrauterino -IUS-, sterilizzazione maschile o vera e propria astinenza).
21. Prima dell'inclusione del paziente e delle procedure relative allo studio (che non sarebbero state eseguite come parte dell'assistenza standard), deve essere fornito il consenso informato scritto secondo la Conferenza internazionale sull'armonizzazione-buone pratiche cliniche (ICH/GCP) e le normative nazionali/locali.
22. Paziente iscritto alla previdenza sociale. 23. Approvazione della partecipazione, previa discussione con il consiglio multidisciplinare di neuro-oncologia, nel migliore interesse del paziente e in assenza di qualsiasi altra ragionevole alternativa terapeutica.

Criteri di esclusione:

1. Immunodeficienza:

   • Conta dei linfociti CD4+ <200/µL, in ogni caso;
   • infezione da HIV;
   • Terapia immunosoppressiva, inclusi corticosteroidi ad alte dosi (a una dose ≥ 20 mg al giorno di prednisone o equivalente, alla visita di inclusione).
2. Storia di grave condizione della pelle esfoliativa (ad es. eczema o dermatite atopica) che richiedono una terapia sistemica per più di 4 settimane entro 2 anni dall'inizio del trattamento con TG6002.
3. Storia di una grave reazione sistemica o effetto collaterale a seguito di una precedente vaccinazione contro il vaiolo, come vaccinia sistemica, eczema vaccinatum, encefalite, miocardite o pericardite.
4. Pazienti con significativa malattia del tratto gastrointestinale (GI) o resezione che porta a significativa compromissione dell'assorbimento gastrointestinale o proliferazione batterica.
5. Carenza nota di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
6. Ipersensibilità alla flucitosina.
7. Ipersensibilità alle proteine ​​dell'uovo.
8. Ipersensibilità alla gentamicina.
9. Storia di grave allergia ai farmaci.
10. Ricevuta terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima della prima somministrazione di TG6002.
11. Precedente terapia genica.
12. Altre condizioni mediche o anomalie di laboratorio o infezione attiva che, a giudizio del ricercatore principale, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o altrimenti rendere il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.
13. Paziente incapace o non disposto a rispettare i requisiti del protocollo e/o non disposto a firmare un modulo di consenso informato.
14. Paziente privato della libertà o sottoposto a misura di tutela legale.
15. Peso > 100 kg.
16. Terapia antivirale (come ribavirina)