Innocuité et efficacité du virus ONCOlytique armé pour la chimiothérapie locale, TG6002/5-FC, chez les patients atteints de glioblastome récurrent (ONCOVIRAC)

Critère d'intégration:

1. Âge > 18 ans.
2. Statut de performance de Karnofsky ≥ 70.
3. Glioblastome primitif confirmé histologiquement avec progression sans équivoque après au moins la norme de soins de première ligne (chimioradiothérapie concomitante et chimiothérapie adjuvante) au moins 3 mois après la fin de la radiothérapie.
4. Au moins une lésion mesurable, selon les critères RANO.
5. Disponibilité de matériel biologique (tumeur) pour les processus d'examen.
6. Pas de traitement par un autre médicament expérimental dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
7. Pas de chirurgie dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
8. En cas de réintervention, une IRM post-opératoire précoce, dans les 48 heures est nécessaire.
9. IRM standard de soins montrant une lésion cible réalisée dans les 2 semaines précédant l'inclusion.
10. Dosage stable ou décroissant de stéroïdes pendant 7 jours avant l'examen IRM de référence.
11. Médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques (non EIAED). Les patients précédemment sous EIAED doivent être passés en non-EIAED au moins 2 semaines avant l'inclusion.
12. Aucun antécédent de cancer sauf : (i) cancer en rémission depuis au moins 5 ans, (ii) carcinome cutané, ou (iii) carcinome in situ du col de l'utérus.
13. Absence de toute maladie instable (insuffisance cardiaque, hépatique, rénale et respiratoire).
14. Absence de conditions graves (telles que jugées par l'investigateur) qui pourraient interférer avec le traitement (c.-à-d. infection, immunosuppression définie par des lymphocytes CD4+ < 200/µL).
15. Fonctions hématologiques normales : neutrophiles ≥ 1,5 x 109 cellules/L, plaquettes ≥ 100 x 109 cellules/L et Hb ≥ 10,0 g/dL).
16. Fonction hépatique normale : bilirubine < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), phosphatases alcalines et transaminases (ASAT, ALAT) < 3 x LSN.
17. Fonction rénale normale : clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) ou mesurée ≥ 60 mL/min.

18. Absence de grossesse :

    • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et 6 mois après l'arrêt du traitement et doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG ) dans les 72 heures précédant le début du produit expérimental ;
    • La post-ménopause est définie comme un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 35 mUI/mL.
19. Les femelles ne doivent pas allaiter.
20. Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception barrière (par ex. préservatif pour les hommes, les femmes ou les partenaires de femmes) pendant la période de traitement par TG6002 et pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par TG6002. De plus, pour minimiser le risque de grossesse, les patientes ou les partenaires féminines de patients masculins en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace supplémentaire (par exemple, l'une des suivantes : contraception hormonale, cape occlusive, dispositif intra-utérin -DIU- ou système intra-utérin -IUS-, stérilisation masculine, ou véritable abstinence).
21. Avant l'inclusion du patient et les procédures liées à l'étude (qui n'auraient pas été effectuées dans le cadre des soins standard), un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à la Conférence internationale sur l'harmonisation - Bonnes pratiques cliniques (ICH/GCP) et aux réglementations nationales/locales.
22. Patient affilié à la sécurité sociale. 23. Approbation de la participation, après discussion avec le conseil multidisciplinaire de neuro-oncologie, dans le meilleur intérêt du patient et en l'absence de toute autre alternative thérapeutique raisonnable.

Critère d'exclusion:

1. Immunodéficience :

   • Numération des lymphocytes CD4+ <200/µL, dans tous les cas ;
   • infection par le VIH ;
   • Traitement immunosuppresseur, y compris corticoïdes à forte dose (à une dose ≥ 20 mg par jour de prednisone ou équivalent, à la visite d'inclusion).
2. Antécédents d'affection cutanée exfoliative sévère (par ex. eczéma ou dermatite atopique) nécessitant un traitement systémique pendant plus de 4 semaines dans les 2 ans suivant le début du traitement par TG6002.
3. Antécédents de réaction systémique grave ou d'effet secondaire à la suite d'une vaccination antérieure contre la variole, comme la vaccine systémique, l'eczéma vaccinatum, l'encéphalite, la myocardite ou la péricardite.
4. Patients atteints d'une maladie ou d'une résection gastro-intestinale (GI) importante entraînant une altération importante de l'absorption gastro-intestinale ou une prolifération bactérienne.
5. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
6. Hypersensibilité à la flucytosine.
7. Hypersensibilité aux protéines d'œuf.
8. Hypersensibilité à la gentamicine.
9. Antécédents d'allergie médicamenteuse sévère.
10. A reçu un traitement anticancéreux systémique dans les 4 semaines précédant la première administration de TG6002.
11. Thérapie génique antérieure.
12. Autre condition médicale ou anomalie de laboratoire ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur principal, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et/ou rendre le patient inapproprié pour participer à cette étude.
13. Patient incapable ou refusant de se conformer aux exigences du protocole et/ou refusant de signer un formulaire de consentement éclairé.
14. Patient privé de liberté ou sous mesure de protection légale.
15. Poids > 100 kg.
16. Traitement antiviral (sous forme de ribavirine)