Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Bezpečnost a účinnost ONCOlytického viru vyzbrojeného pro lokální chemoterapii, TG6002/5-FC, u pacientů s recidivujícím glioblastomem (ONCOVIRAC)

3. listopadu 2017 aktualizováno: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Glioblastom je nejčastější a nejagresivnější primární rakovina mozku u dospělých. I přes velmi intenzivní léčbu (tj. maximální bezpečná operace, radioterapie a několik linií cytotoxických chemoterapií), které vyvolávají významné nežádoucí účinky, zůstává prognóza pacientů s glioblastomem tristní s mediánem celkového přežití ~15 měsíců. Ke zlepšení přežití a kvality života pacientů s glioblastomem jsou proto naléhavě zapotřebí účinnější a méně toxické terapie.

Onkolytický virus TG6002 prokázal účinnost a dobrý bezpečnostní profil v několika preklinických modelech glioblastomu in vitro (tj. buněčná linie) a in vivo (tj. xenoimplantáty u švýcarských/nahých myší). Byly dokončeny komplexní toxikologické studie TG6002/flucytosinu na králících a opicích, které podporují bezpečnostní výzkumy TG6002/flucytosinu u lidských pacientů.

Vezmeme-li tato data dohromady, TG6002/Flucytosin se jeví jako velmi slibná terapeutická strategie u pacientů s glioblastomem, která si zaslouží zvážení pro ranou fázi klinické studie.

Přehled studie

Postavení

Neznámý

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Fáze 1:

Jedná se o fázi 1, otevřenou studii s eskalací dávky využívající zrychlené titrace 3+3 u pacientů s recidivujícím glioblastomem. Vhodní pacienti budou nejprve postupně zařazeni do kohorty jednoho pacienta s nejnižší hladinou dávky a poté do kohorty 3 pacientů až do pozorování DLT. V případě pozorování DLT platí specifická pravidla pro zařazení dalších (od 3 do 5) pacientů do stejné kohorty a pro přechod na vyšší dávky. Všichni pacienti v dané kohortě budou léčeni stejným dávkovacím schématem TG6002, podávaným jako 3 týdenní IV infuze ve dnech 1, 8 a 15. Po 1. a 2. infuzi TG6002 v den 1 a 8 bude pacientům podáván perorálně 5-FC po dobu 3 dnů počínaje 5. a 12. dnem a končící 7. a 14. dnem, v daném pořadí. Po 3. infuzi TG6002 v den 15 bude pacientům podáván perorálně 5-FC po dobu 21 dnů počínaje dnem 19 a konče dnem 39 (konec léčby). Pacienti budou sledováni až do zdokumentované progrese nádoru.

Počáteční dávka 1 x 105 pfu se stanoví poté, co toxikologické výsledky vyhodnotí nejcitlivější druhy, na které byl aplikován bezpečnostní faktor (100x); zrychlená titrace bude spočívat v tom, že jednomu pacientovi bude podána počáteční dávka a mezi prvními třemi kohortami bude dávka zvýšena o jeden log.

Maximální tolerovaná dávka (MTD) je definována jako nejvyšší hladina dávky TG6002, při které je pozorována nejvýše 1 toxicita omezující dávku (DLT) u 6 pacientů vystavených této hladině dávky. Období DLT je definováno jako interval mezi první IV infuzí TG6002 (den 1) a 8. dnem 21denní 5-FC léčby, ke kterému došlo 26. den.

Mezi po sobě jdoucími kohortami během zvyšování dávky bude uplatněn alespoň 3týdenní bezpečnostní interval, počínaje ukončením období DLT u posledního pacienta z předchozí kohorty (D26), před infuzí prvního pacienta z následující vyšší dávková kohorta (D47). Zahájení další kohorty s vyšší dávkou bude určeno po analýze DSMB výsledků bezpečnosti z jednoho cyklu léčby TG6002 v kombinaci s 5-FC.

Fáze 2a:

Na základě výsledku kohort fáze 1 s eskalací dávky, tj. RP2D, fáze 2a bude zahrnovat 24 pacientů. Pacienti budou léčeni IV na RP2D.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Očekávaný)

78

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

  • Francie
      • Paris, Francie, 75651
        • Nábor
        • Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere
        • Kontakt:

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Věk > 18 let.
  2. Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 70.
  3. Histologicky potvrzený primární glioblastom s jednoznačnou progresí po minimálně 1. linii standardní péče (souběžná chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie) minimálně 3 měsíce po ukončení radioterapie.
  4. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RANO.
  5. Dostupnost biologického materiálu (nádoru) pro recenzní procesy.
  6. Žádná léčba jiným hodnoceným lékem během 4 týdnů před zařazením.
  7. Bez operace do 4 týdnů před zařazením.
  8. Pokud je reoperace provedena časně po operaci MRI, je potřeba do 48 hodin.
  9. Standard-of-Care MRI ukazující cílovou lézi provedenou během 2 týdnů před zařazením.
  10. Stabilní nebo klesající dávka steroidů po dobu 7 dnů před základním vyšetřením MRI.
  11. Antiepileptika neindukující enzymy (ne EIAED). Pacienti, kteří dříve užívali EIAED, musí být převedeni na léčbu bez EIAED nejméně 2 týdny před zařazením.
  12. Žádná předchozí rakovina kromě: (i) rakoviny v remisi po dobu alespoň 5 let, (ii) karcinomu kůže nebo (iii) in situ karcinomu děložního čípku.
  13. Absence jakéhokoli nestabilního onemocnění (selhání srdce, jater, ledvin a dýchání).
  14. Absence závažných stavů (podle posouzení zkoušejícího), které by mohly narušit léčbu (tj. infekce, imunosuprese definovaná jako CD4+ lymfocyty < 200/µL).
  15. Normální hematologické funkce: neutrofily ≥ 1,5 x 109 buněk/l, krevní destičky ≥ 100 x 109 buněk/l a Hb ≥ 10,0 g/dl).
  16. Normální funkce jater: bilirubin < 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN), alkalická fosfatáza a transaminázy (ASAT, ALT) < 3 x ULN.
  17. Normální funkce ledvin: vypočtená (Cockcroft-Gault) nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.

  18. Absence těhotenství:

    • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a 6 měsíců po ukončení léčby, a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG ) do 72 hodin před zahájením podávání hodnoceného přípravku;
    • Postmenopauza je definována jako zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru ≥ 35 mIU/ml.
  19. Samice by neměly kojit.
  20. Pacientky musí používat bariérovou metodu antikoncepce (např. kondom pro muže, ženy nebo partnery pacientek) během období léčby TG6002 a po dobu minimálně 6 měsíců po poslední léčbě TG6002. Aby se minimalizovalo riziko otěhotnění, musí pacientky nebo partnerky mužů ve fertilním věku navíc používat další účinnou metodu antikoncepce (např. jednu z následujících: hormonální antikoncepci, okluzivní čepičku, nitroděložní tělísko nitroděložní systém -IUS-, mužská sterilizace nebo pravá abstinence).
  21. Před zařazením pacienta a postupy souvisejícími se studií (které by nebyly prováděny jako součást standardní péče) musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s Mezinárodní konferencí o harmonizaci a správné klinické praxi (ICH/GCP) a národními/místními předpisy.
  22. Pacient napojený na sociální zabezpečení. 23. Schválení účasti po diskusi s multidisciplinární komisí neuroonkologie v nejlepším zájmu pacienta a při absenci jiné rozumné terapeutické alternativy.

Kritéria vyloučení:

  1. Imunodeficience:

    • počet CD4+ lymfocytů <200/ul, v každém případě;
    • infekce HIV;
    • Imunosupresivní léčba, včetně vysokých dávek kortikosteroidů (v dávce ≥ 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně při vstupní návštěvě).
  2. Závažné exfoliativní kožní onemocnění v anamnéze (např. ekzém nebo atopická dermatitida) vyžadující systémovou léčbu po dobu delší než 4 týdny během 2 let od zahájení léčby TG6002.
  3. Anamnéza závažné systémové reakce nebo vedlejšího účinku v důsledku předchozího očkování proti pravým neštovicím, jako je systémová vakcinie, eczema vaccinatum, encefalitida, myokarditida nebo perikarditida.
  4. Pacienti s významným onemocněním gastrointestinálního (GI) traktu nebo resekcí vedoucí k významnému narušení absorpce GI nebo nadměrnému růstu bakterií.
  5. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
  6. Přecitlivělost na flucytosin.
  7. Přecitlivělost na vaječné bílkoviny.
  8. Přecitlivělost na gentamicin.
  9. Závažná léková alergie v anamnéze.
  10. Během 4 týdnů před prvním podáním TG6002 dostávali systémovou protinádorovou léčbu.
  11. Předchozí genová terapie.
  12. Jiný zdravotní stav nebo laboratorní abnormalita nebo aktivní infekce, které podle úsudku hlavního zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a/nebo jinak učinit pacienta nevhodným pro vstup do této studie.
  13. Pacient neschopný nebo neochotný splnit požadavky protokolu a/nebo neochotný podepsat informovaný souhlas.
  14. Pacient zbavený svobody nebo pod právním ochranným opatřením.
  15. Hmotnost > 100 kg.
  16. Antivirová terapie (jako ribavirin)

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Intervenční model: SEKVENČNÍ
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
EXPERIMENTÁLNÍ: Kombinace TG6002 a flucytosinu (5-FC, Ancotil®)
Všichni pacienti v dané kohortě budou léčeni stejným dávkovacím schématem TG6002, podávaným jako 3 týdenní IV infuze ve dnech 1, 8 a 15. po 1. a 2. infuzi TG6002 bude pacientům podáván perorálně 5-FC po dobu 3 dny začínající dnem 5 a 12 . po 3. infuzi bude pacientům podáván perorálně 5-FC po dobu 21 dnů počínaje dnem 19.
Lék: Kombinace TG6002 a 5-flucytosinu (5-FC, Ancotil®)

Fáze 1, TG6002 podávaný v celkovém objemu 250 ml fyziologického roztoku (0,9 %) jako tři intravenózní infuze v následujících dávkách:

  • Dávka 1 : 5,0 log10 pfu • Dávka 2 : 6,0 log10 pfu • Dávka 3 : 7,0 log10 pfu • Dávka 4 : 7,5 log10 pfu

  • Dávka 5: 8,0 log10 pfu •Dávka 6: 8,5 log10 pfu Další úrovně dávek •Dávka 2-1: 5,5 log10 pfu •Dávka 3-2: 6,5 log10 pfu Fáze 2a, léčba IV při doporučené dávce 2 Fáze 2 5-flucytosin (5 -FC) se dodává ve svém obchodním balení pod značkou ANCOTIL 500 mg, tableta (Ancotil®) prodávaná společností MEDA Pharma: polypropylenová tuba obsahující 100 tablet.

    5-FC podávaný perorálně jako 500 mg tablety užívané 4krát denně (qid). Denní počáteční dávka je 200 mg/kg. Denní dávka bude upravena v den 19 po měření plazmatické koncentrace 5-FC v ustáleném stavu (den 7), která by měla být udržována pod 100 mg/l.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků s toxicitou omezující dávku definovanou jako Libovolná z následujících nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (AE) je hodnocena a hlášena ode dne 1 do dne 26; podle posouzení NCI-CTCAE, verze 4.03
Časové okno: Přes den 1 do dne 26

Pro fázi 1

Posouzení bezpečnosti a snášenlivosti:

Počet účastníků s toxicitou omezující dávku definovanou jako Libovolná z následujících nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (AE) je hodnocena a hlášena ode dne 1 do dne 26; podle posouzení NCI-CTCAE, verze 4.03:

  • Jakákoli toxicita 4. stupně (kromě izolované lymfopenie 4. stupně trvající ≤ 7 dní);
  • hypotenze 3. nebo 4. stupně, diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) nebo alergická reakce/přecitlivělost;
  • Kožní léze 3. stupně: ulcerózní dermatitida nebo kožní změny s bolestí narušující funkci;
  • Počet kožních lézí ≥ 10 odpovídajících infekci pravděpodobně nebo pravděpodobně související s podáním TG6002;
  • Nehematologická toxicita 3. stupně přetrvávající > 7 dní s výjimkou zvýšení AST a/nebo ALT (> 5x ULN), které může trvat > 7 dní, pokud je celkový bilirubin normální nebo 1. stupně;
  • Příznaky podobné chřipce, které nereagují na standardní léčbu;
  • Hematologická toxicita 3. stupně přetrvávající > 7 dní
Přes den 1 do dne 26
Počet pacientů bez zdokumentované progrese nádoru za 6 měsíců od data první infuze TG6002 podle Response Assessment Neuro-Oncology Criteria (Wen et al., 2010, JCO, PMID:20231676)
Časové okno: po 6 měsících podle kritérií RANO
Pro Fázi 2a Počet pacientů bez zdokumentované progrese nádoru za 6 měsíců od data první infuze TG6002 podle Response Assessment Neuro-Oncology Criteria (Wen et al., 2010, JCO, PMID:20231676)
po 6 měsících podle kritérií RANO

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Doporučená dávka TG6002 před fází 2a části studie (RP2D) v kombinaci s 5-FC (maximální plazmatická koncentrace [Cmax])
Časové okno: po ukončení studia v průměru 24 měsíců
Fáze 1 Doporučená dávka 2. fáze (RP2D) je dávka doporučená DSMB pro vyšetřování fáze 2a: DSMB provedl kompletní revizi dostupných výsledků o bezpečnosti a účinnosti z první fáze
po ukončení studia v průměru 24 měsíců
Celkové přežití (OS)
Časové okno: dokončením studia: každé 2 měsíce v prvním roce a poté každé 3 měsíce od 67. dne do data první zdokumentované progrese nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, která nastala dříve, hodnoceno do 51 měsíců
Po ukončení léčby budou pacienti sledováni na neurologickém oddělení dle standardů péče. V případě vysazení by mohli být pacienti a/nebo jejich konkrétní kontakty kontaktováni za účelem přežití a informací o možné následné protinádorové léčbě a její obecné bezpečnosti a účinnosti
dokončením studia: každé 2 měsíce v prvním roce a poté každé 3 měsíce od 67. dne do data první zdokumentované progrese nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, která nastala dříve, hodnoceno do 51 měsíců
Relativní kvantifikace cirkulující virové DNA
Časové okno: Den 1, Den 2, Den 15, Den 26
Relativní kvantifikace cirkulující virové DNA : Kvantifikace virového genomu kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí
Den 1, Den 2, Den 15, Den 26
Farmakokinetika 5-FC v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření Cmax
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika 5-FC v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření Tmax
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika 5-FC v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření AUC
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika 5-FC v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření CI
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika 5-FC v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření MRT
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika 5-FC v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření Vd/F
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika 5-fluorurarilu (5-FU) v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření Cmax
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika 5-fluorurarilu (5-FU) v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření Tmax
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika 5-fluorurarilu (5-FU) v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření AUC
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika 5-fluorurarilu (5-FU) v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření CI
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika 5-fluorurarilu (5-FU) v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření MRT
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika 5-fluorurarilu (5-FU) v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření Vd/F
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika konečného metabolitu a-fluoro-B-alaninu (FBAL) v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření Cmax
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika konečného metabolitu a-fluoro-B-alaninu (FBAL) v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření AUC
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika konečného metabolitu a-fluoro-B-alaninu (FBAL) v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření Tmax
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika konečného metabolitu a-fluoro-B-alaninu (FBAL) v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření CI
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika konečného metabolitu a-fluoro-B-alaninu (FBAL) v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření MRT
Den 0, den 7, den 14, den 26
Farmakokinetika konečného metabolitu a-fluoro-B-alaninu (FBAL) v krvi
Časové okno: Den 0, den 7, den 14, den 26
Měření Vd/F
Den 0, den 7, den 14, den 26
Vylučování viru ve slinách, moči a stolici
Časové okno: Den 2, Den 7
pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce a plakových testů (pokud je q-PCR pozitivní)
Den 2, Den 7
Humorální reakce
Časové okno: Základní stav, den 39
Měření krevních protilátek proti viru vakcínie a protilátek proti FCU1 v krvi
Základní stav, den 39
Izolace mononukleárních buněk periferní krve (PBMC);
Časové okno: Den 0, den 26, den 39
Stanovte imunoprofil, potenciální prediktivní marker účinnosti
Den 0, den 26, den 39
Metabolická odezva
Časové okno: Výchozí stav, den 39, den 67
pomocí PET-MRI ([18F]FDOPA -PET skeny)
Výchozí stav, den 39, den 67
Bezpečnost a snášenlivost : Incidence léčby; hodnocení nežádoucích účinků souvisejících s léčbou
Časové okno: po ukončení studia v průměru 51 měsíců
Kompletní přehled závažných a nezávažných nežádoucích příhod
po ukončení studia v průměru 51 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Spolupracovníci

Transgene

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Ahmed IDBAIH, MD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (AKTUÁLNÍ)

12. října 2017

Primární dokončení (OČEKÁVANÝ)

1. května 2019

Dokončení studie (OČEKÁVANÝ)

1. září 2021

Termíny zápisu do studia

První předloženo

2. srpna 2017

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

22. září 2017

První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)

27. září 2017

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)

6. listopadu 2017

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

3. listopadu 2017

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2017

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • P150936
  • 2015-004452-21 (EUDRACT_NUMBER)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NEROZHODNÝ

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Glioblastom

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Ireland

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit