新一线口服治疗药物进入法国市场对 MS 发作与首次疾病改良治疗 (DMT) 给药之间延迟的影响 (PREMISEP)

众所周知，多发性硬化症是导致年轻人残疾的第一个非创伤性原因。 多发性硬化症被描述为一种慢性炎症免疫介导的中枢神经系统疾病。

1994 年之前只有少数疾病改善治疗可用，但在二十年中，治疗药物被越来越多的 RRMS 有效药物所加强。它们往往会在第一次复发后以及复发和复发之间延长向确定的 MS 转化的时间对降低临床和放射学疾病活动度有显着作用。

已知一线疾病修饰治疗 (DMT)、IFN β-1a 和醋酸格拉替雷在 RRMS 中具有良好的风险收益比，它们降低了疾病的复发率和 MRI 活动，但它们的疗效仍然有限。 它们不会阻止疾病的进展，而只会减缓它一段时间。 另外，四种药物环磷酰胺、米托蒽醌、那他珠单抗和芬戈莫德被用作二线治疗或作为快速发展的 RRMS 的一线治疗。 二线DMTs环磷酰胺和米托蒽醌仅仅是药理学逃逸的替代品，而那他珠单抗和芬戈莫德被证明是二线DMTs的两种有效药物。 那他珠单抗显着抑制 MS 的炎症过程，治疗 2 年期间复发率降低 >65%，新发炎性 MRI 病变的抑制率 >90%，芬戈莫德抑制 MS 疾病活动，复发率降低 55-60%，并且可见 MRI 活动显着减少。 2014 年阿仑单抗获得 FDA 批准并加入其他二线治疗，但在法国仍未商业化。 最近几年，两种新的一线治疗药物特立氟胺和富马酸二甲酯已进入市场。 这两种治疗的主要优点是它们的给药方式。 两种一线治疗均为注射剂型，特立氟胺和富马酸二甲酯可口服给药，有助于新诊断RRMS患者的治疗依从性。 在 TEMSO 中，特立氟胺 14 mg 每天一次与安慰剂的 III 期多中心双盲研究显示，特立氟胺在 2 年内降低 31.5% 的复发率和 T1 增强的 MRI 活动显着降低 80.4% 方面均有效病变由钆。 与安慰剂相比，残疾进展的风险也显着降低了 29.8%。 疗效和安全性 3 期试验研究 DEFINE 评估了 BG-12（富马酸二甲酯）240 mg 口服给药的疗效，每天两次，与安慰剂相比，在 2 年内显着降低了 49% 的复发风险。 在 ARR 方面，相对减少了 53%。确认的 12 周残疾进展的可能性减少了 38%。 在 MRI 子研究中，新的或新扩大的 T2 病灶的平均数量减少了 85%。 当分别将富马酸二甲酯和特立氟胺与安慰剂进行比较时，显示出对疾病活动的明显疗效。

但在临床症状和疾病活动度上的疗效并不明显优于参考文献的一线治疗。 与醋酸格拉替雷相比，富马酸二甲酯对疾病没有显着的临床效果。 teriflunomide 和干扰素 ß-1a 之间未显示显着的年复发率差异。 这两种分子最有趣的进展在于它们更容易的给药方式和医疗实践的内在变化。

诊断和治疗延误已被证明是许多慢性或严重疾病的一些显着健康指标。 在癌症中，“诊断延误”和“治疗延误”被证明会对生存和死亡率产生负面影响。 在医疗保健的不同阶段可能会出现各种延误。 一方面，诊断延迟是“患者延迟”（从出现症状到首次就诊）的复杂关联，取决于患者的行为或社会背景等因素，“转诊延迟”（从全科医生的医疗咨询到专科医生的咨询） )，最后是“delay to lead a diagnosis”（接受专科检查所需的时间）。 另一方面，治疗延误（从诊断到开始治疗）与卫生系统流程更相关 (15,16)。

诊断标准的演变，尤其是麦当劳 2010 年标准的最新修订，显示出高敏感性和特异性，通过允许早期诊断和间接早期治疗开始，明显影响医疗延误。 .

早期开始治疗对 RRMS 患者有有利影响的证据也缩短了治疗延迟。 早期开始 DMT 似乎对 MS 患者有益。 与 5 年随访后的延迟治疗相比，早期使用 INF-1b 治疗可将临床确定的多发性硬化症 (CDMS) 的风险降低 37%。 早期使用醋酸格拉默治疗可有效延迟出现临床孤立症状 (CIS) 和 MRI 检测到的脑部病变的患者向 CDMS 的转变。 25% 的患者转为 CDMS 的时间从安慰剂的 336 天延长到醋酸格拉替雷的 722 天。 每周注射 3 次醋酸格拉替雷 40 mg 的早期治疗也发现了类似的数据：年复发率、病变活动度以及活动性病变在 3 年内演变为慢性黑洞的情况均有所降低。 对于新的口服治疗，同样显着的结果突出了早期开始使用特立氟胺的好处。 在接受特立氟胺 14 mg 达 5.5 年的患者中进行的一项 TOWER 研究的扩展，对早期和延迟治疗开始进行了比较。 早期治疗组中估计有 26.7% 的患者经历了确认为≥12 周的残疾进展，而延迟治疗组中估计有 30.2% 的患者出现残疾进展。 此外，早期治疗组和延迟治疗组的年复发率相对降低了 29.9%。 且早期治疗组首次复发时间明显长于延迟治疗组。

公共卫生问题中的社会决定因素引起了全世界许多研究人员的兴趣，国际比较表明，尽管全球卫生系统质量良好，但卫生方面的社会不平等现象在法国尤为明显。

美国之前的研究发现，根据保险状况和社会地位（教育、就业状况），获得专业 MS 护理存在差异。 MS 多学科网络跟踪的患者受益于更好的全球护理，他们更有可能接受诊断测试并接受 DMT 处方。 由于社会剥夺的患者获得 MS 多学科网络的机会有限，因此他们受益于较低的全球医疗保健质量。

在美国 50 个州的调查研究中，城乡居民在获得专业 MS 护理提供者方面存在显着差异。 生活在更偏远农村地区的 MS 患者在与常规医疗保健相比相同的地方接受了 MS 重点区域，而他们的城市患者更容易获得 MS 诊所或 MS 健康中心。 大多数地理位置偏远的患者没有求助于 MS 相关护理，因为需要更多的旅行时间才能接受专家的 MS 护理 (27)。 居住在城市或农村的患者在使用医生服务方面存在差异。 在更偏远的农村地区，三分之一的患者不会像他们希望的那样咨询神经科医生或 MS 专家。 生活在农村地区的患者没有得到与城市患者相同的适当的以 MS 为重点的护理。 获得 MS 相关护理的距离和旅行时间也可能导致患者失去机会。

在过去的二十年里，疗法不断发展，每一种新药上市都是医疗实践发展和患者医疗保健的代名词。 一线口服 DMT(s) 显然代表了治疗管理便利性的改善。 因此，可以假设最近治疗特立氟胺和富马酸二甲酯对减少治疗性医疗延误的影响。

除了完成这项研究，还可以制定第二个假设。 社会不平等和地理差异对患者的医疗和治疗启动有很大影响，因此改善药物输送可能会缓和这种影响。