Impact de l'arrivée sur le marché français de nouveaux traitements oraux de première ligne sur le délai entre l'apparition de la SEP et l'administration du premier traitement modificateur de la maladie (DMT) (PREMISEP)

La sclérose en plaques est connue pour être la première cause non traumatique de handicap chez les jeunes. La sclérose en plaques est décrite comme une maladie inflammatoire chronique à médiation immunitaire du système nerveux central.

Seuls quelques traitements modificateurs de la maladie étaient disponibles avant 1994, mais en deux décennies, l'arsenal thérapeutique a été renforcé par de nombreux médicaments de plus en plus efficaces pour la SEP-RR. Ils ont tendance à allonger le temps de conversion vers une SEP définie après la première rechute et entre les rechutes et ont une action notable sur la diminution de l'activité clinique et radiologique de la maladie.

Les traitements modificateurs de la maladie (DMT) de première ligne, l'IFN β-1a et l'acétate de glatiramère sont connus pour avoir un profil bénéfice/risque favorable dans la SEP-RR, ils réduisent le taux de rechute et l'activité IRM de la maladie, mais leur efficacité reste limitée. Ils n'arrêtent pas la progression de la maladie mais la ralentissent seulement pendant un certain temps. Sinon, quatre médicaments cyclophosphamide, mitoxantrone, natalizumab et fingolimod ont été utilisés comme traitement de deuxième intention ou comme traitement de première intention pour la SEP-RR évoluant rapidement. Alors que les DMT de deuxième ligne, le cyclophosphamide et la mitoxantrone, n'étaient qu'une alternative à l'emballement pharmacologique, le natalizumab et le fingolimod se sont avérés être deux médicaments efficaces des DMT de deuxième ligne. Le natalizumab inhibe de manière impressionnante le processus inflammatoire de la SEP, avec une réduction > 65 % des rechutes pendant 2 ans de traitement, et une suppression > 90 % des nouvelles lésions inflammatoires en IRM, et le fingolimod supprime l'activité de la SEP avec 55 à 60 % de taux de rechute plus faibles et une diminution remarquable de l'activité visible de l'IRM. En 2014, l'alemtuzumab a reçu l'approbation de la FDA et a rejoint les autres traitements de seconde ligne mais il n'est toujours pas commercialisé en France. Ces dernières années, deux nouveaux traitements de première intention, le tériflunomide et le fumarate de diméthyle, ont fait leur entrée sur le marché. Le principal avantage de ces deux traitements est leur mode d'administration. Alors que les deux traitements de première intention sont sous forme injectable, le tériflunomide et le fumarate de diméthyle peuvent être administrés per os, et ainsi faciliter l'observance thérapeutique des patients nouvellement diagnostiqués. Dans TEMSO, une étude multicentrique de phase III en double aveugle avec le tériflunomide 14 mg une fois par jour versus placebo, le tériflunomide montre à la fois une efficacité pour réduire de 31,5 % le taux de rechute en 2 ans et une réduction significative de 80,4 % de l'activité IRM pour les T1 rehaussés. lésions par le gadolinium. Le risque de progression du handicap est également significativement réduit de 29,8 %, par rapport au placebo. Efficacité et innocuité L'étude de phase 3 DEFINE a évalué l'efficacité du BG-12 (fumarate de diméthyle) 240 mg administré par voie orale deux fois par jour a réduit de manière significative le risque de rechute de 49 % ou par rapport à un placebo à 2 ans. Sur ARR, il y avait des réductions relatives de 53 %. La probabilité de progression confirmée de l'invalidité sur 12 semaines a été réduite de 38 %. Dans une sous-étude IRM, le nombre moyen de lésions T2 nouvelles ou nouvellement agrandies a été réduit de 85 %. Une efficacité claire sur l'activité de la maladie est démontrée lorsque l'on compare respectivement le fumarate de diméthyle et le tériflunomide au placebo.

Cependant l'efficacité sur les symptômes cliniques et l'activité de la maladie n'est pas significativement meilleure que celle des traitements de référence de première ligne. Comparé à l'acétate de glatiramère, le fumarate de diméthyle ne montre aucun effet clinique significatif plus important sur la maladie. Aucune différence significative du taux de rechute annuel n'a été démontrée entre le tériflunomide et l'interféron ß-1a . L'avancée la plus intéressante de ces deux molécules réside dans leur mode d'administration facilité et dans l'évolution inhérente des pratiques médicales.

Les retards diagnostiques et thérapeutiques se sont déjà révélés être des indicateurs de santé remarquables dans de nombreuses maladies chroniques ou graves. Dans les cancers, les « retards diagnostiques » et les « retards thérapeutiques » ont un impact négatif sur la survie et la mortalité. Divers retards peuvent survenir à différentes étapes des soins de santé. D'une part, les délais de diagnostic sont une association complexe de "retard des patients" (du début des symptômes à leur première présentation), dépendant de facteurs comme le comportement ou l'origine sociale des patients, de "retard d'orientation" (de la consultation médicale du généraliste à celle du spécialiste ), et enfin "délai pour aboutir à un diagnostic" (délai nécessaire pour subir des examens médicaux spécialisés). D'autre part, les délais thérapeutiques (du diagnostic au début du traitement) sont davantage associés au processus du système de santé (15,16).

L'évolution des critères diagnostiques et notamment la dernière révision des critères de McDonald 2010, qui montrent une sensibilité et une spécificité élevées, influencent évidemment les délais de prise en charge en permettant un diagnostic précoce et indirectement une mise en route précoce du traitement. .

Les délais de traitement sont également raccourcis par la preuve d'un impact favorable de l'initiation précoce du traitement pour les patients atteints de SEP-RR. L'initiation précoce du DMT semble être bénéfique pour les patients atteints de SEP. Un traitement précoce par INF-1b a réduit le risque de sclérose en plaques cliniquement déterminée (CDMS) de 37 % par rapport à un traitement différé après un suivi de 5 ans. Un traitement précoce par l'acétate de glatiramère est efficace pour retarder la conversion en CDMS chez les patients présentant des symptômes cliniquement isolés (CIS) et des lésions cérébrales détectées par IRM. Le délai de conversion au CDMS de 25 % des patients a été prolongé de 336 jours pour le placebo à 722 jours pour l'acétate de glatiramère. Des données similaires ont été retrouvées avec un traitement précoce par acétate de glatiramère 40 mg injecté 3 fois par semaine : diminution du taux annuel de rechutes, de l'activité lésionnelle et évolution des lésions actives en trous noirs chroniques sur 3 ans. Pour les nouveaux traitements oraux, les mêmes résultats significatifs mettent en évidence le bénéfice d'une initiation précoce au tériflunomide. Dans une extension de l'étude TOWER chez des patients recevant 14 mg de tériflunomide pendant 5,5 ans au maximum, des comparaisons entre l'initiation précoce et tardive du traitement ont été effectuées. On estime que 26,7 % des patients du groupe de traitement précoce ont présenté une progression du handicap confirmée pendant ≥ 12 semaines contre environ 30,2 % dans le groupe de traitement différé. De plus, une réduction relative de 29,9 % du taux annuel de rechutes a été significativement prouvée entre le groupe de traitement précoce et le groupe de traitement retardé. Et le temps de la première rechute est significativement plus long dans le groupe de traitement précoce que dans celui retardé.

Les déterminants sociaux des questions de santé publique intéressent de nombreux chercheurs à travers le monde, et les comparaisons internationales montrent que les inégalités sociales de santé sont particulièrement prononcées en France malgré un système de santé mondial de bonne qualité.

Des études antérieures aux États-Unis ont montré qu'en fonction du statut d'assurance et de la position sociale (éducation, statut d'emploi), il y avait une différence dans l'accès aux soins spécialisés pour la SEP. Les patients suivis par le réseau multidisciplinaire SEP bénéficient d'une meilleure prise en charge globale, ils sont plus susceptibles de subir des tests diagnostiques et de se voir prescrire des DMT. Comme les patients socialement défavorisés ont un accès limité au réseau multidisciplinaire de la SEP, ils bénéficient d'une qualité de soins globale inférieure.

Dans des études d'enquête menées dans 50 États des États-Unis, des différences significatives apparaissent entre les zones urbaines et rurales en matière de résidence dans l'accès aux prestataires de soins spécialisés dans la SEP. Les patients atteints de sclérose en plaques qui vivent dans des zones rurales plus éloignées ont reçu des zones ciblées sur la sclérose en plaques au même endroit que leurs soins de santé de routine, tandis que leurs homologues urbains ont un accès plus facile aux cliniques de sclérose en plaques ou aux centres de santé de sclérose en plaques. La plupart des patients géographiquement isolés n'ont pas recours aux soins liés à la SEP en raison des temps de déplacement plus longs pour recevoir des soins spécialisés dans la SEP (27). Il existe des différences dans l'utilisation des services médicaux par les patients selon qu'ils résident en milieu urbain ou rural. Dans les régions rurales plus éloignées, un patient sur trois ne consulte pas un neurologue ou un spécialiste de la SEP autant qu'il le souhaiterait. Les patients qui vivent dans les zones rurales ne reçoivent pas les mêmes soins appropriés axés sur la SEP que leurs homologues urbains. Les distances et les temps de déplacement pour accéder aux soins liés à la SEP peuvent également constituer une perte de chances pour les patients.

Au cours des deux dernières décennies, il y a eu une évolution progressive des thérapies et chaque arrivée de nouveaux types de médicaments sur le marché étant synonymes d'évolutions des pratiques médicales et de la prise en charge des patients. Les DMT oraux de première ligne représentent évidemment une amélioration de la facilité d'administration des traitements. On peut donc émettre l'hypothèse d'un impact de l'arrivée récente des traitements tériflunomide et fumarate de diméthyle dans la réduction des délais de soins thérapeutiques.

Outre pour compléter cette étude, une deuxième hypothèse peut être formulée. Les inégalités sociales et les disparités géographiques ont un impact important sur l'initiation médicale et thérapeutique des patients, de sorte que l'amélioration de l'administration des médicaments modérera probablement cet impact.