Wpływ pojawienia się na francuskim rynku nowych leków doustnych pierwszego rzutu na opóźnienie między początkiem SM a podaniem pierwszego leczenia modyfikującego chorobę (DMT) (PREMISEP)

Wiadomo, że stwardnienie rozsiane jest pierwszą nieurazową przyczyną niepełnosprawności u młodych ludzi. Stwardnienie rozsiane jest opisane jako przewlekła zapalna choroba ośrodkowego układu nerwowego o podłożu immunologicznym.

Tylko kilka terapii modyfikujących przebieg choroby było dostępnych przed 1994 r., ale w ciągu dwóch dekad arsenał terapeutyczny został wzmocniony o wiele coraz skuteczniejszych leków na RRMS. Mają one tendencję do wydłużania czasu do konwersji do zdefiniowanego SM po pierwszym nawrocie i pomiędzy nawrotami a mają znaczący wpływ na zmniejszającą się aktywność kliniczną i radiologiczną choroby.

Wiadomo, że leki modyfikujące przebieg choroby pierwszego rzutu (DMT), IFN β-1a i octan glatirameru mają korzystny profil korzyści do ryzyka w RRMS, zmniejszają częstość nawrotów i aktywność MRI choroby, ale ich skuteczność pozostaje ograniczona. Nie zatrzymują postępu choroby, a jedynie ją spowalniają na pewien czas. Poza tym cztery leki: cyklofosfamid, mitoksantron, natalizumab i fingolimod zastosowano jako terapię drugiego rzutu lub jako lek pierwszego rzutu w przypadku szybko rozwijającego się RRMS. Podczas gdy DMT drugiego rzutu, cyklofosfamid i mitoksantron, były jedynie alternatywą dla farmakologicznej ucieczki, natalizumab i fingolimod okazały się dwoma skutecznymi lekami DMT drugiego rzutu. Natalizumab imponująco hamuje proces zapalny SM, z >65% redukcją nawrotów w ciągu 2 lat leczenia i >90% supresją nowych zmian zapalnych MRI, a fingolimod hamuje aktywność choroby SM z 55-60% niższymi wskaźnikami nawrotów i niezwykły spadek widocznej aktywności MRI . W 2014 roku alemtuzumab uzyskał aprobatę FDA i dołączył do drugiego rzutu leczenia, ale nadal nie jest komercjalizowany we Francji. W ostatnich latach na rynku pojawiły się dwa nowe leki pierwszego rzutu: teriflunomid i fumaran dimetylu. Główną zaletą obu tych terapii jest sposób ich podawania. Podczas gdy dwie terapie pierwszego rzutu są w formie iniekcji, teriflunomid i fumaran dimetylu można podawać per os, ułatwiając w ten sposób przestrzeganie zaleceń terapeutycznych u pacjentów z nowo zdiagnozowanym RRMS. W TEMSO, wieloośrodkowym badaniu III fazy z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem teryflunomidu w dawce 14 mg raz na dobę w porównaniu z placebo, teriflunomid wykazał zarówno skuteczność w zmniejszaniu od 31,5% częstości nawrotów w ciągu 2 lat, jak i istotne 80,4% zmniejszenie aktywności MRI dla wzmocnionego T1 uszkodzenia przez gadolin. Ryzyko progresji niepełnosprawności jest również znacznie zmniejszone o 29,8% w porównaniu z placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo badania fazy 3 DEFINE oceniło skuteczność BG-12 (fumaranu dimetylu) 240 mg podawanego doustnie dwa razy dziennie znacząco zmniejszało ryzyko nawrotu o 49% lub w porównaniu z placebo po 2 latach. W przypadku ARR względna redukcja wyniosła 53%. Prawdopodobieństwo potwierdzonej 12-tygodniowej progresji niesprawności zostało zmniejszone o 38%. W badaniu cząstkowym MRI średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych została zmniejszona o 85%. Wyraźną skuteczność w zakresie aktywności choroby wykazano porównując odpowiednio fumaran dimetylu i teriflunomid z placebo.

Jednak skuteczność w zakresie objawów klinicznych i aktywności choroby nie jest znacząco lepsza niż w przypadku leków pierwszego rzutu. W porównaniu z octanem glatirameru, fumaran dimetylu nie wykazuje istotnie większego wpływu klinicznego na chorobę. Nie wykazano istotnej rocznej różnicy częstości nawrotów między teryflunomidem a interferonem ß-1a. Najciekawszy postęp tych dwóch cząsteczek polega na ich łatwiejszym sposobie podawania i nieodłącznej zmianie praktyk medycznych.

Opóźnienia w diagnozie i leczeniu okazały się już niezwykłymi wskaźnikami zdrowotnymi w wielu przewlekłych lub poważnych chorobach. Wykazano, że w przypadku nowotworów „opóźnienia diagnostyczne” i „opóźnienia terapeutyczne” mają negatywny wpływ na przeżywalność i śmiertelność. Na różnych etapach opieki zdrowotnej mogą wystąpić różne opóźnienia. Z jednej strony opóźnienia w postawieniu diagnozy to złożony zespół „opóźnień pacjentów” (od wystąpienia objawów do ich pierwszego wystąpienia), zależnych od czynników pacjentów, takich jak zachowanie czy pochodzenie społeczne, „opóźnień w skierowaniu” (od konsultacji lekarskiej do specjalistycznej). ), czy wreszcie „zwłoka w postawieniu diagnozy” (czas potrzebny na poddanie się specjalistycznym badaniom lekarskim). Z drugiej strony opóźnienia terapeutyczne (od diagnozy do rozpoczęcia leczenia) są bardziej związane z procesem zdrowotnym (15,16).

Ewolucja kryteriów diagnostycznych, a zwłaszcza ostatnia rewizja kryteriów McDonalda 2010, które wykazują wysoką czułość i swoistość, w oczywisty sposób wpływają na opóźnienia w opiece zdrowotnej, umożliwiając wczesne rozpoznanie i pośrednio wczesne rozpoczęcie leczenia. .

Opóźnienia w leczeniu skracają również dowody korzystnego wpływu wczesnego rozpoczęcia leczenia na pacjentów z RRMS. Wczesna inicjacja DMT wydaje się być korzystna dla pacjentów z SM. Wczesne leczenie INF-1b zmniejszyło ryzyko klinicznie stwierdzonego stwardnienia rozsianego (CDMS) o 37% w porównaniu z opóźnionym leczeniem po 5 latach obserwacji. Wczesne leczenie octanem glatirameru jest skuteczne w opóźnianiu konwersji do CDMS u pacjentów z klinicznie izolowanymi objawami (CIS) i zmianami w mózgu wykrytymi w badaniu MRI. Czas przejścia do CDMS u 25% pacjentów wydłużył się z 336 dni w przypadku placebo do 722 dni w przypadku octanu glatirameru. Podobne dane uzyskano w przypadku wczesnego leczenia octanem glatirameru w dawce 40 mg wstrzykiwanej 3 razy w tygodniu: zmniejszenie rocznego wskaźnika nawrotów, aktywności zmian chorobowych i ewolucji aktywnych zmian chorobowych do przewlekłych czarnych dziur w ciągu 3 lat. W przypadku nowych terapii doustnych te same znaczące wyniki wskazują na korzyści z wczesnego rozpoczęcia leczenia teryflunomidem. W rozszerzonym badaniu TOWER z udziałem pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg przez okres do 5,5 roku dokonano porównania wczesnego i opóźnionego rozpoczęcia leczenia. Szacuje się, że u 26,7% pacjentów w grupie wczesnego leczenia wystąpiła progresja niesprawności potwierdzona przez ≥12 tygodni w porównaniu z szacunkowymi 30,2% w grupie leczenia opóźnionego. Ponadto względna redukcja o 29,9% rocznego wskaźnika nawrotów została istotnie udowodniona pomiędzy grupą wczesnego leczenia a grupą opóźnionego leczenia. A czas pierwszego nawrotu jest znacznie dłuższy w grupie leczonej wcześnie niż w grupie opóźnionej.

Społeczne uwarunkowania w kwestiach zdrowia publicznego zainteresowały wielu badaczy na całym świecie, a międzynarodowe porównania pokazują, że społeczne nierówności w zdrowiu są szczególnie widoczne we Francji, pomimo globalnego systemu opieki zdrowotnej dobrej jakości.

Wcześniejsze badania w USA wykazały, że w zależności od statusu ubezpieczeniowego i pozycji społecznej (wykształcenie, status zatrudnienia) istniały różnice w dostępie do specjalistycznej opieki SM. Pacjenci obserwowani przez multidyscyplinarną sieć MS korzystają z lepszej globalnej opieki, są bardziej podatni na testy diagnostyczne i przepisywane im DMT. Ponieważ pacjenci wykluczeni społecznie mają ograniczony dostęp do multidyscyplinarnej sieci SM, korzystają z niższej globalnej jakości opieki zdrowotnej.

W badaniach ankietowych przeprowadzonych w 50 stanach USA pojawiają się znaczące różnice między mieszkańcami miasta a wsi w dostępie do specjalistycznych świadczeniodawców SM. Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym, którzy mieszkają w bardziej odległych obszarach wiejskich, otrzymywali obszary skoncentrowane na SM w tym samym miejscu, co ich rutynowa opieka zdrowotna, podczas gdy ich odpowiednicy w miastach mają łatwiejszy dostęp do klinik SM lub ośrodków zdrowia SM. Większość odizolowanych geograficznie pacjentów nie korzysta z opieki związanej ze stwardnieniem rozsianym ze względu na dłuższy czas podróży w celu uzyskania opieki specjalisty w zakresie stwardnienia rozsianego (27). Istnieją różnice w korzystaniu z usług lekarskich przez pacjentów w zależności od miejsca zamieszkania w mieście lub na wsi. Na bardziej oddalonych obszarach wiejskich jeden na trzech pacjentów nie konsultuje się z neurologiem lub specjalistą od SM tak często, jak by tego chciał. Pacjenci mieszkający na obszarach wiejskich nie otrzymują takiej samej odpowiedniej opieki ukierunkowanej na stwardnienie rozsiane, jak ich odpowiednicy w miastach. Odległości i czas podróży w celu uzyskania dostępu do opieki związanej ze stwardnieniem rozsianym mogą również powodować utratę szans dla pacjentów.

W ciągu ostatnich dwóch dekad następowała stopniowa ewolucja terapii, a każdy nowy rodzaj leków pojawiających się na rynku był synonimem ewolucji praktyk medycznych i opieki nad pacjentami. Doustne DMT pierwszego rzutu w oczywisty sposób oznaczają poprawę w łatwości podawania leków. Można więc postawić hipotezę o wpływie niedawnych terapii teriflunomidem i fumaranem dimetylu na zmniejszenie opóźnień terapeutycznych w opiece zdrowotnej.

Uzupełniając to badanie, można sformułować drugą hipotezę. Nierówności społeczne i dysproporcje geograficzne mają silny wpływ na rozpoczęcie leczenia i rozpoczęcie leczenia przez pacjentów, więc poprawa dostarczania leków prawdopodobnie złagodzi ten wpływ.