Dopad příchodu nové první linie perorální léčby na francouzský trh na zpoždění mezi nástupem RS a podáním první léčby modifikující onemocnění (DMTs) (PREMISEP)

Je známo, že roztroušená skleróza je první netraumatickou příčinou invalidity u mladých lidí. Roztroušená skleróza je popisována jako chronické zánětlivé imunitně zprostředkované onemocnění centrálního nervového systému.

Před rokem 1994 bylo k dispozici jen několik chorob modifikujících léčeb, ale během dvou desetiletí bylo terapeutické armamentárium posíleno mnoha dalšími a účinnějšími léky na RRMS. Mají tendenci prodlužovat dobu do přechodu k definované RS po prvním relapsu a mezi relapsy a mají významný účinek na snížení klinické a radiologické aktivity onemocnění.

Je známo, že první linie léčby modifikující onemocnění (DMT), IFN β-1a a glatiramer acetát mají příznivý profil poměru přínosů a rizik u RRMS, snižují míru relapsů a aktivitu MRI onemocnění, ale jejich účinnost zůstává omezená. Progresi nemoci nezastaví, pouze ji na chvíli zpomalí. Jinak byly čtyři léky cyklofosfamid, mitoxantron, natalizumab a fingolimod použity jako terapie druhé linie nebo jako první linie pro rychle se vyvíjející RRMS. Zatímco DMT druhé linie, cyklofosfamid a mitoxantron, byly pouze alternativou k farmakologickému úniku, natalizumab a fingolimod se ukázaly jako dva účinné léky druhé linie DMT. Natalizumab působivě inhibuje zánětlivý proces RS s >65% snížením relapsů během 2 let léčby a >90% supresí nových zánětlivých lézí MRI a fingolimod potlačuje aktivitu RS onemocnění s 55-60% nižší mírou relapsů a výrazné snížení viditelné aktivity MRI. V roce 2014 alemtuzumab získal schválení FDA a připojil se k další léčbě druhé linie, ale ve Francii stále není komercializován. V posledních letech vstoupily na trh dvě nové první linie léčby teriflunomid a dimethyl fumarát. Hlavní výhodou obou léčebných postupů je jejich způsob podávání. Zatímco dvě léčby první linie jsou v injekční formě, teriflunomid a dimethyl fumarát lze podávat per os, a tak usnadnit dodržování terapie u nově diagnostikovaných pacientů s RRMS. V TEMSO, multicentrické dvojitě zaslepené studii fáze III s teriflunomidem 14 mg jednou denně oproti placebu, teriflunomid prokázal jak účinnost ve snížení míry relapsu z 31,5 % za 2 roky, tak i významné 80,4 % snížení aktivity MRI pro zvýšení T1 léze gadolinia. Riziko progrese postižení je také významně sníženo o 29,8 % ve srovnání s placebem. Klinická studie fáze 3 účinnosti a bezpečnosti DEFINE hodnotila účinnost BG-12 (dimethyl fumarát) 240 mg podávaného perorálně buď dvakrát denně významně snížilo riziko relapsu o 49 % nebo ve srovnání s placebem po 2 letech. Na ARR došlo k relativnímu snížení o 53 %. Pravděpodobnost potvrzené 12týdenní progrese invalidity byla snížena o 38 %. V dílčí studii MRI byl průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících lézí T2 snížen o 85 %. Jasná účinnost na aktivitu onemocnění je ukázána při srovnání dimethylfumarátu a teriflunomidu s placebem.

Nicméně účinnost na klinické symptomy a aktivitu onemocnění není výrazně lepší než u referenčních léčebných postupů první linie. Ve srovnání s glatiramer acetátem nevykazuje dimethylfumarát žádný významný větší klinický účinek na onemocnění. Ani mezi teriflunomidem a interferonem ß-1a nebyl prokázán žádný významný roční rozdíl v počtu relapsů. Nejzajímavější pokrok těchto dvou molekul spočívá v jejich snadnějším způsobu podávání a inherentní změně lékařských postupů.

Diagnostika a léčebné prodlevy se již ukázaly jako některé pozoruhodné zdravotní ukazatele u mnoha chronických nebo závažných onemocnění. U rakoviny je prokázáno, že „diagnostická zpoždění“ a „terapeutická zpoždění“ mají negativní dopad na přežití a mortalitu. V různých fázích zdravotní péče může docházet k různým zpožděním. Na jedné straně je zpoždění diagnózy komplexním spojením „zpoždění u pacienta“ (od nástupu příznaků po jejich první projev), v závislosti na faktorech pacienta, jako je chování nebo sociální zázemí, „odložení doporučení“ (od lékařské konzultace praktického lékaře ke specialistovi). ), a nakonec „odložení vedení diagnózy“ (doba potřebná k absolvování specializovaných lékařských vyšetření). Na druhé straně zpoždění terapie (od diagnózy k zahájení léčby) je více spojeno s procesem zdravotního systému (15,16).

Vývoj diagnostických kritérií a zejména poslední revize kritérií McDonald 2010, která vykazují vysokou senzibilitu a specificitu, zjevně ovlivňují zpoždění zdravotní péče tím, že umožňují včasnou diagnózu a nepřímo tak včasné zahájení léčby. .

Prodlevy léčby zkracují také důkazy příznivého vlivu časného zahájení léčby u pacientů s RRMS. Časné zahájení DMT se zdá být pro pacienty s RS přínosné. Včasná léčba INF-1b snížila riziko klinicky stanovené roztroušené sklerózy (CDMS) o 37 % ve srovnání s odloženou léčbou po 5 letech sledování. Včasná léčba glatiramer acetátem je účinná při oddálení konverze na CDMS u pacientů s klinicky izolovanými příznaky (CIS) a mozkovými lézemi detekovanými MRI. Doba konverze na CDMS u 25 % pacientů byla prodloužena z 336 dnů u placeba na 722 dnů u glatiramer acetátu. Podobné údaje byly zjištěny při časné léčbě glatiramer acetátem 40 mg injekčně podávaným 3krát týdně: snížení ročního počtu relapsů, aktivity lézí a vývoj aktivních lézí do chronických černých děr během 3 let. U nové perorální léčby zdůrazňují stejné významné výsledky přínos časného zahájení léčby teriflunomidem. V prodloužení studie TOWER u pacientů užívajících teriflunomid 14 mg po dobu až 5,5 roku bylo provedeno srovnání časného zahájení léčby se zahájením léčby opožděným. Odhaduje se, že u 26,7 % pacientů ve skupině s časnou léčbou došlo k progresi invalidity potvrzené po dobu ≥ 12 týdnů oproti odhadovaným 30,2 % ve skupině s odloženou léčbou. Kromě toho bylo mezi skupinou s časnou léčbou a skupinou s odloženou léčbou významně prokázáno relativní snížení roční míry relapsů o 29,9 %. A doba prvního relapsu je výrazně delší ve skupině s časnou léčbou než ve skupině s odloženou léčbou.

Sociální determinanty v otázkách veřejného zdraví zajímaly po celém světě mnoho výzkumných pracovníků a mezinárodní srovnání ukazují, že sociální nerovnosti ve zdraví jsou zvláště výrazné ve Francii, a to navzdory celosvětovému kvalitnímu zdravotnickému systému.

Předchozí studie v USA zjistily, že v závislosti na stavu pojištění a sociálním postavení (vzdělání, zaměstnanecký status) existuje rozdíl v přístupu ke speciální péči o RS. Pacienti následovaní multidisciplinární sítí RS mají prospěch z lepší globální péče, je pravděpodobnější, že podstoupí diagnostické testy a budou jim předepsány DMT. Vzhledem k tomu, že sociálně deprivovaní pacienti mají omezený přístup k multidisciplinární síti RS, mají prospěch z nižší globální kvality zdravotní péče.

V průzkumných studiích vedených v 50 státech Spojených států amerických se objevují významné rozdíly mezi městským a venkovským bydlištěm v přístupu k poskytovatelům speciální péče o RS. Pacienti s RS, kteří žijí ve vzdálenějších venkovských oblastech, dostávali oblasti zaměřené na RS na stejném místě než jejich běžná zdravotní péče, zatímco jejich městské protějšky mají snazší přístup na kliniky RS nebo zdravotní střediska RS. Většina geograficky izolovaných pacientů nevyužívá péči související s RS kvůli delší době cestování za RS od specialisty (27). Existují rozdíly ve využívání lékařských služeb pacienty podle města nebo venkova v místě bydliště. V odlehlejších venkovských oblastech jeden ze tří pacientů nekonzultuje neurologa nebo specialistu na RS v takové míře, jak by si přál. Pacienti, kteří žijí ve venkovských oblastech, nedostávají stejnou vhodnou péči zaměřenou na RS jako jejich městské protějšky. Vzdálenosti a cestovní doby k přístupu k péči související s RS mohou také působit jako ztráta šancí pro pacienty.

V posledních dvou desetiletích došlo k progresivnímu vývoji terapií a každý nový typ léků, který přišel na trh, byl synonymem pro vývoj lékařských postupů a zdravotní péči o pacienty. Orální DMT první linie zjevně představují zlepšení ve snadnosti podávání léčby. Lze tedy předpokládat dopad nedávných léčebných postupů teriflunomidu a dimethylfumarátu na zkracování prodlení v terapeutické zdravotní péči.

Kromě dokončení této studie lze formulovat druhou hypotézu. Sociální nerovnosti a geografické rozdíly mají silný dopad na pacienty zahajující lékařskou péči a léčbu, takže zlepšení dodávky léků pravděpodobně tento dopad zmírní.