Impacto de la llegada al mercado francés de nuevos tratamientos orales de primera línea en el retraso entre el inicio de la EM y la administración del primer tratamiento modificador de la enfermedad (TDM) (PREMISEP)

La esclerosis múltiple es conocida por ser la primera causa no traumática de discapacidad en los jóvenes. La esclerosis múltiple se describe como una enfermedad inflamatoria crónica inmunomediada del sistema nervioso central.

Solo unos pocos tratamientos modificadores de la enfermedad estaban disponibles antes de 1994, pero en dos décadas, el arsenal terapéutico se reforzó con muchos más y más efectivos medicamentos para la EMRR. Tienden a prolongar el tiempo hasta la conversión a una EM definida después de la primera recaída y entre recaídas y tienen una notable acción sobre la disminución de la actividad clínica y radiológica de la enfermedad.

Se sabe que la primera línea de tratamientos modificadores de la enfermedad (DMT), el IFN β-1a y el acetato de glatiramer tienen un perfil favorable de riesgo-beneficio en la EMRR, reducen la tasa de recaídas y la actividad de la enfermedad en la resonancia magnética, pero su eficacia sigue siendo limitada. No detienen la progresión de la enfermedad, sino que la ralentizan durante un tiempo. De lo contrario, se usaron cuatro medicamentos, ciclofosfamida, mitoxantrona, natalizumab y fingolimod, como terapia de segunda línea o como primera línea para la EMRR de evolución rápida. Mientras que los DMT de segunda línea, la ciclofosfamida y la mitoxantrona, eran simplemente una alternativa a la fuga farmacológica, el natalizumab y el fingolimod demostraron ser dos fármacos efectivos de los DMT de segunda línea. Natalizumab inhibe de manera impresionante el proceso inflamatorio de la EM, con una reducción de >65 % en las recaídas durante 2 años de tratamiento, y >90 % de supresión de nuevas lesiones inflamatorias en la resonancia magnética y fingolimod suprime la actividad de la EM con un 55-60 % de tasas de recaídas más bajas y un Disminución notable de la actividad de resonancia magnética visible. En 2014 alemtuzumab recibió la aprobación de la FDA y se unió al otro tratamiento de segunda línea pero aún no se comercializa en Francia. En los últimos años, dos nuevos tratamientos de primera línea, la teriflunomida y el dimetilfumarato, han hecho su entrada en el mercado. La principal ventaja de estos dos tratamientos es su modo de administración. Mientras que los dos tratamientos de primera línea se encuentran en forma inyectable, la teriflunomida y el dimetilfumarato se pueden administrar por vía oral, lo que facilita el cumplimiento del tratamiento en pacientes con EMRR recién diagnosticada. En TEMSO, un estudio doble ciego multicéntrico de fase III con teriflunomida 14 mg una vez al día versus placebo, la teriflunomida muestra eficacia en la reducción del 31,5 % de la tasa de recaída en 2 años y una reducción significativa del 80,4 % de la actividad de resonancia magnética para T1 mejorado. lesiones por gadolinio. El riesgo de progresión de la discapacidad también se reduce significativamente en un 29,8 %, en comparación con el placebo. El estudio de prueba de fase 3 de eficacia y seguridad DEFINE evaluó la eficacia de BG-12 (dimetilfumarato) 240 mg administrados por vía oral dos veces al día y redujo significativamente el riesgo de recaída en un 49% o en comparación con el placebo a los 2 años. En ARR, hubo reducciones relativas del 53 %. La probabilidad de progresión confirmada de la discapacidad a las 12 semanas se redujo en un 38 %. En un subestudio de resonancia magnética, el número medio de lesiones T2 nuevas o que se agrandaron recientemente se redujo en un 85 %. Se muestra una clara eficacia sobre la actividad de la enfermedad al comparar respectivamente dimetilfumarato y teriflunomida con placebo.

Sin embargo, la eficacia sobre los síntomas clínicos y la actividad de la enfermedad no es significativamente mejor que la de los tratamientos de referencia de primera línea. En comparación con el acetato de glatirámero, el dimetilfumarato no muestra un efecto clínico significativamente mayor sobre la enfermedad. No se mostró ninguna diferencia significativa en la tasa de recaídas anuales entre la teriflunomida y el interferón ß-1a. El progreso más interesante de estas dos moléculas radica en su modo más fácil de administración y el cambio inherente de las prácticas médicas.

Los retrasos en el diagnóstico y el tratamiento ya han demostrado ser indicadores de salud destacables en numerosas enfermedades crónicas o graves. En los cánceres, se ha demostrado que los "retrasos en el diagnóstico" y los "retrasos en la terapéutica" tienen un impacto negativo en la supervivencia y la mortalidad. Pueden ocurrir varios retrasos en las diferentes etapas de la atención de la salud. Por un lado, los retrasos en el diagnóstico son una asociación compleja de "demora del paciente" (desde el inicio de los síntomas hasta su primera presentación), dependiendo de factores del paciente como el comportamiento o el entorno social, "demora en la derivación" (desde la consulta del médico general al especialista). ) y, por último, "demora para llevar a cabo un diagnóstico" (tiempo necesario para someterse a exámenes médicos especializados). Por otro lado, los retrasos terapéuticos (desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento) están más asociados con el proceso del sistema de salud (15,16).

La evolución de los criterios diagnósticos y especialmente la última revisión de los criterios de McDonald 2010, que muestran una alta sensibilidad y especificidad, obviamente influyen en la demora asistencial al permitir un diagnóstico precoz e indirectamente un inicio temprano del tratamiento. .

Los retrasos en el tratamiento también se acortan por la evidencia de un impacto favorable del inicio temprano del tratamiento para pacientes con EMRR. El inicio temprano de DMT parece ser beneficioso para los pacientes con EM. El tratamiento temprano con INF-1b redujo el riesgo de esclerosis múltiple determinada clínicamente (EMCD) en un 37 % en comparación con el tratamiento tardío después de un seguimiento de 5 años. El tratamiento temprano con acetato de glatiramer es eficaz para retrasar la conversión a CDMS en pacientes que presentan síntomas clínicamente aislados (CIS) y lesiones cerebrales detectadas por resonancia magnética. El tiempo para que el 25 % de los pacientes se convirtieran a CDMS se prolongó de 336 días para el placebo a 722 días para el acetato de glatiramer. Datos similares se han encontrado con el tratamiento precoz con acetato de glatirámero 40 mg inyectado 3 veces por semana: reducciones en la tasa de recaídas anuales, actividad lesional y evolución de lesiones activas a agujeros negros crónicos a lo largo de 3 años. Para los nuevos tratamientos orales, los mismos resultados significativos destacan el beneficio de un inicio temprano de teriflunomida. En una extensión del estudio TOWER en pacientes que recibieron 14 mg de teriflunomida durante un máximo de 5,5 años, se compararon el inicio temprano del tratamiento con el tardío. Se estima que el 26,7 % de los pacientes en el grupo de tratamiento temprano experimentó una progresión de la discapacidad confirmada durante ≥12 semanas frente a un 30,2 % estimado en el grupo de tratamiento tardío. Además, se demostró significativamente una reducción relativa del 29,9% de la tasa anual de recaídas entre el grupo de tratamiento temprano y el grupo de tratamiento tardío. Y el tiempo de la primera recaída es significativamente mayor en el grupo de tratamiento temprano que en el tardío.

Los determinantes sociales en temas de salud pública han interesado a muchos investigadores en todo el mundo, y las comparaciones internacionales muestran que las desigualdades sociales en salud son particularmente pronunciadas en Francia a pesar de un sistema de salud global de buena calidad.

Estudios previos en los EE. UU. encontraron que dependiendo del estado del seguro y la posición social (educación, estado laboral) había una diferencia en el acceso a la atención especializada en EM. Los pacientes seguidos por la red multidisciplinar de EM se benefician de una mejor atención global, son más propensos a someterse a pruebas diagnósticas y prescripción de DMT's. Como los pacientes socialmente desfavorecidos tienen un acceso limitado a la red multidisciplinar de EM, se benefician de una menor calidad global de la atención sanitaria.

En los estudios de encuestas realizados en 50 estados de los Estados Unidos, aparecen diferencias significativas entre la residencia urbana y rural en el acceso a proveedores de atención especializada en EM. Los pacientes de EM que viven en áreas rurales más remotas recibieron áreas enfocadas en EM en el mismo lugar que su atención médica de rutina, mientras que sus contrapartes urbanas tienen un acceso más fácil a las clínicas o centros de salud de EM. La mayoría de los pacientes geográficamente aislados no recurren a la atención relacionada con la EM debido a los mayores tiempos de viaje para recibir atención de la EM por parte de un especialista (27). Existen diferencias en el uso de los servicios médicos según los pacientes urbanos o rurales de residencia. En las zonas rurales más remotas, uno de cada tres pacientes no consulta a un neurólogo oa un especialista en EM tanto como le gustaría. Los pacientes que viven en áreas rurales no reciben la misma atención adecuada enfocada en la EM que sus contrapartes urbanas. Las distancias y los tiempos de viaje para acceder a los cuidados relacionados con la EM también pueden suponer una pérdida de oportunidades para los pacientes.

En las últimas dos décadas, hubo una evolución progresiva de las terapias y cada nuevo tipo de medicamento que llega al mercado es sinónimo de evolución de las prácticas médicas y de la atención de los pacientes. Los DMT orales de primera línea obviamente representan una mejora en la facilidad de administración de los tratamientos. Por lo tanto, se puede hipotetizar un impacto de la llegada de los tratamientos recientes con teriflunomida y dimetilfumarato en la reducción de los retrasos en la atención médica terapéutica.

Además de completar este estudio, se puede formular una segunda hipótesis. Las desigualdades sociales y las disparidades geográficas tienen un fuerte impacto en la iniciación médica y del tratamiento de los pacientes, por lo que mejorar la administración de medicamentos probablemente moderará este impacto.