Impatto dell'arrivo sul mercato francese di nuovi trattamenti orali di prima linea sul ritardo tra l'insorgenza della SM e la somministrazione del primo trattamento modificante la malattia (DMT) (PREMISEP)

La sclerosi multipla è nota per essere la prima causa non traumatica di disabilità nei giovani. La sclerosi multipla è descritta come una malattia infiammatoria cronica immuno-mediata del sistema nervoso centrale.

Solo pochi trattamenti modificanti la malattia erano disponibili prima del 1994, ma in due decenni l'armamentario terapeutico è stato rafforzato da molti farmaci sempre più efficaci per la SMRR. Tendono a prolungare il tempo di conversione verso una SM definita dopo la prima ricaduta e tra le ricadute e hanno una notevole azione sulla diminuzione dell'attività clinica e radiologica della malattia.

È noto che i trattamenti di prima linea modificanti la malattia (DMT), l'IFN β-1a e il glatiramer acetato hanno un profilo beneficio-rischio favorevole nella SMRR, riducono il tasso di recidiva e l'attività della risonanza magnetica della malattia, ma la loro efficacia rimane limitata. Non arrestano la progressione della malattia, ma la rallentano solo per un po'. Altrimenti quattro farmaci ciclofosfamide, mitoxantrone, natalizumab e fingolimod sono stati usati come terapia di seconda linea o di prima linea per la SMRR in rapida evoluzione. Mentre i DMT di seconda linea ciclofosfamide e mitoxantrone erano semplicemente un'alternativa alla fuga farmacologica, natalizumab e fingolimod si sono rivelati due farmaci efficaci dei DMT di seconda linea. Natalizumab inibisce in modo impressionante il processo infiammatorio della SM, con una riduzione >65% delle recidive durante 2 anni di trattamento e >90% di soppressione delle nuove lesioni infiammatorie alla risonanza magnetica e fingolimod sopprime l'attività della malattia della SM con il 55-60% dei tassi di recidiva inferiori e un notevole diminuzione dell'attività della risonanza magnetica visibile . Nel 2014 alemtuzumab ha ricevuto l'approvazione della FDA ed è entrato a far parte dell'altro trattamento di seconda linea, ma non è ancora commercializzato in Francia. Negli ultimi anni hanno fatto il loro ingresso sul mercato due nuovi trattamenti di prima linea teriflunomide e dimetilfumarato. Il vantaggio principale di questi due trattamenti è la loro modalità di somministrazione. Mentre i due trattamenti di prima linea sono in forma iniettabile, teriflunomide e dimetilfumarato possono essere somministrati per os, facilitando così la compliance alla terapia per i pazienti con SMRR di nuova diagnosi. In TEMSO, uno studio multicentrico di fase III in doppio cieco con teriflunomide 14 mg una volta al giorno rispetto al placebo, teriflunomide ha mostrato sia l'efficacia nel ridurre dal 31,5% il tasso di recidiva in 2 anni sia una significativa riduzione dell'80,4% dell'attività RM per il T1 potenziato lesioni da gadolinio. Anche il rischio di progressione della disabilità è significativamente ridotto del 29,8%, rispetto al placebo. Efficacia e sicurezza Lo studio di fase 3 DEFINE ha valutato l'efficacia di BG-12 (dimetilfumarato) 240 mg somministrato per via orale due volte al giorno ha ridotto significativamente il rischio di recidiva del 49% o rispetto al placebo a 2 anni. Su ARR, ci sono state riduzioni relative del 53%. La probabilità di progressione confermata della disabilità a 12 settimane è stata ridotta del 38%. In un sottostudio MRI il numero medio di lesioni T2 nuove o di nuova espansione è stato ridotto dell'85% . Una chiara efficacia sull'attività della malattia è dimostrata confrontando rispettivamente dimetilfumarato e teriflunomide con il placebo.

Tuttavia l'efficacia sui sintomi clinici e sull'attività della malattia non è significativamente migliore di quella dei trattamenti di riferimento di prima linea. Rispetto al glatiramer acetato, il dimetilfumarato non mostra alcun effetto clinico maggiore significativo sulla malattia. Non è stata mostrata alcuna differenza significativa nel tasso di recidive annuali tra teriflunomide e interferone ß-1a. Il progresso più interessante di queste due molecole risiede nella loro modalità di somministrazione più semplice e nel cambiamento intrinseco delle pratiche mediche.

La diagnosi e i ritardi terapeutici si sono già dimostrati alcuni indicatori di salute notevoli in numerose malattie croniche o gravi. Nei tumori, è stato dimostrato che i "ritardi diagnostici" e i "ritardi terapeutici" hanno un impatto negativo sulla sopravvivenza e sulla mortalità. Vari ritardi possono verificarsi in diverse fasi dell'assistenza sanitaria. Da un lato i ritardi nella diagnosi sono una complessa associazione di "ritardo del paziente" (dall'esordio dei sintomi alla loro prima presentazione), dipendente da fattori del paziente come il comportamento o l'estrazione sociale, "ritardo di riferimento" (dalla visita del medico generico a quella specialistica ), e infine "ritardo per formulare una diagnosi" (tempo necessario per sottoporsi a visite mediche specialistiche). D'altra parte i ritardi terapeutici (dalla diagnosi all'inizio del trattamento) sono più associati al processo del sistema sanitario (15,16).

L'evoluzione dei criteri diagnostici e in particolare l'ultima revisione dei criteri McDonald 2010, che mostrano un'elevata sensibilità e specificità, influenzano ovviamente i ritardi sanitari consentendo una diagnosi precoce e indirettamente un inizio precoce del trattamento. .

I ritardi del trattamento sono anche accorciati dall'evidenza di un impatto favorevole dell'inizio precoce del trattamento per i pazienti con SMRR. L'inizio precoce della DMT sembra essere vantaggioso per i pazienti con SM. Il trattamento precoce con INF-1b ha ridotto il rischio di sclerosi multipla clinicamente determinata (CDMS) del 37% rispetto al trattamento ritardato dopo un follow-up di 5 anni. Il trattamento precoce con glatiramer acetato è efficace nel ritardare la conversione a CDMS nei pazienti che presentano sintomi clinicamente isolati (CIS) e lesioni cerebrali rilevate dalla risonanza magnetica. Il tempo per il 25% dei pazienti di passare a CDMS è stato prolungato da 336 giorni per il placebo a 722 giorni per glatiramer acetato. Dati simili sono stati trovati con il trattamento precoce con glatiramer acetato 40 mg iniettato 3 volte a settimana: riduzione del tasso di recidive annuali, attività della lesione ed evoluzione delle lesioni attive in buchi neri cronici nell'arco di 3 anni. Per i nuovi trattamenti orali, gli stessi risultati significativi evidenziano il vantaggio di un inizio precoce di teriflunomide. In un'estensione dello studio TOWER in pazienti trattati con teriflunomide 14 mg per un massimo di 5,5 anni, è stato effettuato un confronto tra l'inizio del trattamento precoce e ritardato. Si stima che il 26,7% dei pazienti nel gruppo di trattamento precoce abbia manifestato una progressione della disabilità confermata per ≥12 settimane rispetto a un 30,2% stimato nel gruppo di trattamento ritardato. Inoltre, è stata dimostrata in modo significativo una riduzione relativa del 29,9% del tasso di recidive annuali tra il gruppo di trattamento precoce e il gruppo di trattamento ritardato. E il tempo della prima ricaduta è significativamente più lungo nel gruppo di trattamento precoce rispetto a quello ritardato.

I determinanti sociali nelle questioni di salute pubblica hanno interessato molti ricercatori in tutto il mondo e i confronti internazionali mostrano che le disuguaglianze sociali nella salute sono particolarmente pronunciate in Francia nonostante un sistema sanitario globale di buona qualità.

Precedenti studi negli Stati Uniti hanno scoperto che a seconda dello stato assicurativo e della posizione sociale (istruzione, stato occupazionale) c'erano differenze nell'accesso alle cure specialistiche per la SM. I pazienti seguiti dalla rete multidisciplinare SM beneficiano di una migliore assistenza globale, hanno maggiori probabilità di sottoporsi a test diagnostici e di essere prescritti DMT. Poiché i pazienti socialmente svantaggiati hanno un accesso limitato alla rete multidisciplinare della SM, beneficiano di una qualità dell'assistenza sanitaria globale inferiore.

Negli studi di indagine condotti in 50 stati degli Stati Uniti, emergono differenze significative tra aree urbane/rurali sulla residenza nell'accesso a fornitori specializzati di cure per la SM. I pazienti affetti da SM che vivono in zone rurali più remote hanno ricevuto aree dedicate alla SM nello stesso luogo in cui ricevono l'assistenza sanitaria di routine, mentre le loro controparti urbane hanno un accesso più facile alle cliniche o ai centri sanitari per la SM. La maggior parte dei pazienti geograficamente isolati non ricorre alle cure correlate alla SM a causa dei tempi di viaggio più lunghi per ricevere cure specialistiche per la SM (27). Esistono differenze nell'uso dei servizi medici per i pazienti a seconda della residenza urbana o rurale. Nelle aree rurali più remote un paziente su tre non consulta un neurologo o uno specialista in SM quanto vorrebbe. I pazienti che vivono nelle aree rurali non ricevono le stesse cure appropriate incentrate sulla SM rispetto ai loro omologhi urbani. Anche le distanze ei tempi di viaggio per accedere alle cure correlate alla SM possono comportare una perdita di opportunità per i pazienti.

Negli ultimi due decenni c'è stata una progressiva evoluzione delle terapie e ogni nuovo tipo di farmaco arrivato sul mercato è stato sinonimo di evoluzioni delle pratiche mediche e della cura dei pazienti. I DMT orali di prima linea rappresentano ovviamente un miglioramento nella facilità di somministrazione dei trattamenti. Quindi si può ipotizzare un impatto dell'arrivo dei recenti trattamenti teriflunomide e dimetilfumarato nella riduzione dei ritardi terapeutici sanitari.

Oltre a completare questo studio, si può formulare una seconda ipotesi. Le disuguaglianze sociali e le disparità geografiche hanno un forte impatto sulle cure mediche e sull'inizio del trattamento dei pazienti, quindi il miglioramento della somministrazione dei farmaci probabilmente modererà questo impatto.